醋酸艾司利卡西平添加治疗成人难治性癫痫部分性发作有效性与安全性的Meta分析

钟小燕，冯碧敏，杨旭平，余 彬，黄毅岚

646000四川省泸州市，四川医科大学药学院(钟小燕,余彬)；泸州医学院附属医院(冯碧敏，杨旭平，黄毅岚)



·论著·

醋酸艾司利卡西平添加治疗成人难治性癫痫部分性发作有效性与安全性的Meta分析

钟小燕，冯碧敏，杨旭平，余 彬，黄毅岚

646000四川省泸州市，四川医科大学药学院(钟小燕,余彬)；泸州医学院附属医院(冯碧敏，杨旭平，黄毅岚)

【摘要】目的评价醋酸艾司利卡西平(ESL)添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的有效性与安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、万方等电子数据库，筛选ESL治疗成人难治性癫痫部分性发作的所有随机对照试验(RCT)，由2位独立的研究者提取资料并进行质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入5篇RCT，1 796例患者。ESL组的癫痫完全不发作率、发作频率减少≥50%的患者百分率高于安慰剂组〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕；ESL主要不良反应有头晕、嗜睡、头痛、呕吐等。但与安慰剂组相比，ESL 3个剂量组总的不良反应发生率均高于安慰剂组(P<0.05)。结论每日800 mg或1 200 mg ESL添加治疗成人难治性癫痫能有效减少癫痫发作频率，不良反应可耐受。受文献数量、质量及疗程限制，上述结论还需更多多中心临床试验进一步验证。

【关键词】癫痫，部分性；醋酸艾司利卡西平；Meta分析；疗效；药物不良反应

钟小燕，冯碧敏，杨旭平，等.醋酸艾司利卡西平添加治疗成人难治性癫痫部分性发作有效性与安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(8)：946-950.[www.chinagp.net]

Zhong XY，Feng BM，Yang XP，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：946-950.

癫痫是多种原因导致大脑神经元高度同步化异常放电的临床综合征。我国约有900万以上的癫痫患者，每年新诊断癫痫患者(65～70)万，其中25%～30%为难治性癫痫[1]。目前治疗难治性癫痫的方法主要有抗癫痫药物联合使用、新型抗癫痫药物治疗、辅助添加治疗、物理疗法和手术等[2]。醋酸艾司利卡西平(ESL)是卡马西平的衍生物，于2013-11-08被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于癫痫部分性发作的治疗[3]。ESL添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的疗效和安全性如何，目前尚未见国内外的系统评价，有必要采用系统评价的方法客观评价ESL添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的有效性和安全性，为临床应用提供循证参考。

1资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象根据国际抗癫痫联盟标准诊断为难治性癫痫部分性发作的患者。纳入患者性别不限，年龄≥16岁。排除伴有其他严重急慢性躯体疾病、精神病及进行性神经系统疾病者；肝、肾能不全者；妊娠或哺乳者。

1.1.3干预措施ESL组添加ESL治疗，安慰剂组添加安慰剂治疗。两组在整个试验期间背景治疗均一致。

1.1.4结局指标(1)有效率(有效为完全不发作或发作频率减少≥50%)；(2)不良反应(疲劳、嗜睡、头晕、呕吐等)。

1.2排除标准(1)重复发表的文献；(2)动物实验研究；(3)非随机对照试验；(4)非癫痫治疗的文献；(5)非ESL治疗的文献。

1.3检索策略计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、万方等国内外电子期刊数据库；手工检索《药学学报》《中国新药临床杂志》和Epilepsia等相关的杂志。检索时限均为从建库至2015年7月，文种限中、英文。中文检索词：醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平、癫痫、癫痫部分性发作、难治性癫痫部分性发作。英文检索词：Eslicarbazepine acetate、ESL、Eslicarbazepine、Epilepsy、Anti-epileptic drugs、Add-on treatment、Adjunctive therapy、Partial seizures or Refractory epilepsy。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式。

1.4文献筛选和数据提取由2位独立研究者根据文献纳入与排除标准，阅读文题和摘要对文献进行初筛。对可能符合的文献进一步阅读全文确定是否纳入。提取资料包括两组患者基线情况、干预措施、背景治疗、病例数、疗程、结局指标、反映文献质量的指标等。如遇分歧，通过讨论或第3位评价者协助解决。

1.5质量评价根据Cochrane系统评价手册提供的偏倚风险评估表(Risk of bias)对纳入文献进行质量评价[4]，并采用修改后的Jadad量表对文献质量进行评分。其中随机、分配隐藏和双盲分别占2分；退出或失访描述为1分，未进行描述者为0分，满分为7分，总分在4分以下提示文献质量较低。

1.6统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)和95%可信区间(95%CI)表示。采用Q检验对纳入研究间的异质性进行定性分析，并根据I2值判定异质性大小，若P>0.1，I2<50%，提示各研究间无异质性，采用固定效应模型分析，若存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)，分析异质性来源，并对可能引起异质性的因素进行亚组分析。若无临床上异质性或无法确定异质性来源时，则采用随机效应模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果根据检索策略，共检索到相关文献620篇，利用Endnote软件去重后得到370篇。通过初筛、阅读全文最后纳入5篇RCT[5-9]，共1 796例患者，均为英文文献。文献检索及筛选流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1　文献检索及筛选流程图

2.2 纳入文献的方法学质量评价各文献的质量评价结果见表2。

2.3Meta结果分析

2.3.1完全不发作率5篇文献[5-9]均报道了治疗期间完全不发作率，各研究间无统计学异质性(P=0.97，I2=0)。Meta分析结果显示ESL组治疗期间完全不发作率高于安慰剂组，差异有统计学意义〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1〕。亚组分析显示，ESL 400 mg剂量组与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P=0.97)；800 mg组和1 200 mg组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(P值分别为0.008、0.000 8，见图2)。

图2　ESL组与安慰剂组癫痫完全不发作率比较的森林图

Figure 2Forest plot for the comparison of the seizure-free rate between ESL group and placebo group

2.3.2发作频率减少≥50%的患者百分率5篇文献[5-9]均报道了治疗期间发作频率减少≥50%的患者百分率，各研究间无统计学异质性(P=0.21，I2=24%)。Meta分析结果显示，ESL组发作频率减少≥50%的患者百分率高于安慰剂组〔RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕。亚组分析显示，ESL 400 mg剂量组与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P=0.23)；800 mg组和1 200 mg组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(P值分别为0.002，<0.000 01，见图3)。

2.3.3不良反应与安慰剂组相比，ESL 3个剂量组总的不良反应发生率均高于安慰剂组。800 mg、1 200 mg 组因不良反应退出率、呕吐发生率均高于安慰剂组，1 200 mg组嗜睡、头痛的发生率高于安慰剂组。不良反应Meta分析结果见表3。

2.3.4敏感性分析考虑到纳入的文献病例数相差较大，对主要结局指标癫痫完全不发作率进行敏感性分析，剔除病例数最少的1篇文献[6]后RR为2.97〔95%CI(1.66，5.32)，P<0.000 3〕。敏感性分析结果显示Meta 分析结果较稳定。

图3ESL组与安慰剂组发作频率减少≥50%的患者百分率比较的森林图

Figure 3Forest plot for the comparison of the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency between ESL group and placebo group

表1　纳入研究的基本特征

注：ESL=醋酸艾司利卡西平；PBO=安慰剂；NR=未报告；qd=1次/d

表2　纳入文献的质量评价

注：ITT=意向性治疗

表3　ESL组与安慰剂组不良反应的比较

注：NA=无该数据

3讨论

ESL是S(+)-利卡西平的前药，奥卡西平的活性代谢物，作用机制与奥卡西平、卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠类似，通过阻止电压门控钠通道来产生抗惊厥作用[10]。关于ESL治疗难治性癫痫有效性的解释有多种，包括药动学和药效学因素。与奥卡西平、卡马西平相比，ESL t1/2长(20～24 h)，口服生物利用度高(90%)，一日仅需服用一次；药物动力学呈线性、无明显药物相互作用等良好的药物动力学特性，因此ESL治疗效果更加显著[11-13]。2项为期1年的开放性扩展试验证实ESL能有效地减少癫痫发作频率，同时在一定剂量时能够改善患者生活质量和抑郁症状[14-15]。本系统评价结果提示ESL的有效性呈剂量依赖性，每日400 mg剂量组与安慰剂组比较疗效无明显差异，800 mg和1 200 mg ESL添加治疗能够显著提高疗效，减少难治性癫痫发作频率。

电压门控钠通道有3种状态：静息状态、开放状态、失活状态。ESL竞争性与失活状态的钠通道结合，防止其转化为静息状态，从而抑制神经元的反复持续放电[16]。当ESL与静息状态的钠通道结合时，就会抑制神经元的正常生理活动而发生神经性不良反应[17]。ESL与失活状态钠通道的亲和力与卡马西平相似，与静息状态的亲和力较卡马西平低，这提示ESL可能选择性地抑制了神经元的放电活动[16]，在神经及精神方面的不良反应发生风险较低[18]。在化学结构上ESL含氮杂环上的5位碳被甲酰胺取代，防止了毒性环氧代谢物的形成，也减少了不良反应[19]。皮疹是卡马西平、奥卡西平最常见的终止治疗的不良反应，发生率高达10%与11%，而ESL皮疹发生率仅为1%[8]。在本系统评价中ESL的药物安全性和耐受性较好，不良反应通常为轻到中度，主要有头晕、嗜睡、头痛、恶心等。但与安慰剂相比，ESL 3个剂量组总的不良反应发生率均明显高于安慰剂组。800 mg、1 200 mg 组因不良反应退出率明显高于安慰剂组。

纳入的5项研究[5-9]均为随机、双盲、多中心临床试验，4项研究[5，7-9]描述了随机序列产生的具体方法，2项研究[8-9]分配隐藏为交互式语音应答系统。5项研究[5-9]均报道了退出与失访人数，均采用了ITT分析。4项研究[5，7-9]综合Jadad得分在5分及以上，总体研究质量相对较高。

综上所述，联合应用ESL可能为成人难治性癫痫部分性发作的治疗提供一种新的选择。但本系统评价存在一定不足，纳入文献数量较少、纳入的研究仅限于英文、缺乏阳性药对照等，上述结论仍需设计严谨的大样本、多中心的临床试验，尤其是阳性药对照临床试验加以验证。

作者贡献：钟小燕、冯碧敏、黄毅岚进行文章选题、资料提取、收集整理、撰写论文；杨旭平、余彬进行质量评价与数据核对。

本文无利益冲突。

伦理要求：本文属原始文献的二次评价，纳入原始文献均明确说明了该临床研究经当地伦理委员会批准，所有参与临床试验的患者均签署了试验知情同意书。

参考文献

[1]Wu ZG，Chen J，Fan CM，et al.Clinical characteristics of treatment-resistant depression with and without anxious features[J].Chinese Journal of Psychiatry，2010，43(4):196-199.(in Chinese)

吴志国，陈俊，范成梅，等.伴与不伴焦虑症状的难治性抑郁症临床特征的比较[J].中华精神科杂志，2010，43(4):196-199.

[2]Huang SC，Xu M.New progress in the treatment of refractory epilepsy[J].Clinical Focus，2013，28(11)：1315-1318.(in Chinese)

黄适存，徐敏.难治性癫痫的治疗新进展[J].临床荟萃，2013，28(11)：1315-1318.

[3]FDA approves Aptiom to treat seizures in adults[EB/OL].[2013-11-08].http://www.fda.Gov/news events/newsroom/pressannouncements/ucm374358.htm.

[4]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M].Chichester:Wiley-Blackwell,2008.

[5]Ben-Menachem E，Gabbai AA，Hufnagel A，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy[J].Epilepsy Res，2010，89(2/3)，278-285.

[6]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.Eslicarbazepine acetate:a double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[7]Elger C，Halász P，Maia J，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures:a randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group phase III study[J].Epilepsia，2009，50(3):454-463.

[8]Gil-Nagel A，Lopes-Lima J，Almeida L，et al.Efficacy and safety of 800 and 1 200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures[J].Acta Neurol Scand，2009，120(5):281-287.

[9]Sperling MR，Bassel AK，Jay H，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in patients with uncontrolled partial-onset seizures:results of a phase III，double-blind，randomized，placebo-controlled trial.[J].Epilepsia，2014，56(2):244-253.

[10]Zhao LL，Du XL，Xu XW.A novel antiepileptic drug-eslicarbazepine acetate[J].Chinese Journal of New Drugs，2014,23(21):2461-2464.(in Chinese)

赵蕾蕾，杜小莉，徐小薇.新型抗癫痫药醋酸艾司利卡西平[J].中国新药杂志，2014，23(21):2461-2464.

[11]Almeida L，Falcao A，Maia J，et al.Single-dose an steady-state pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2093) in healthy elderly and young subjects[J].J Clin Pharmacol，2005，45(9):1062-1066.

[12]Almeida L，Nunes T，Sicard E，et al.Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and lamotrigine in healthy subjects[J].Acta Neurol Scand，2010，121(4):257-264.

[13]Almeida L，Soares-da-Silva P.Safety，tolerability，and pharmacokinetic profile of BIA 2-093，a novel putative antiepileptic，in a rising multiple-dose study in young healthy humans[J].J Clin Pharmacol，2004，44(8):906-918.

[14]Hufnagel A，Ben-Menachem E，Gabbai AA，et al.Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy:Results of a1-year open-label extension study[J].Epilepsy Res，2013，103(2/3):262-269.

[15]Halasz P，Cramer JA，Hodoba D，et al.Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate:results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy[J].Epilepsia，2010，51(10):1963-1969.

[16]Bonifácio MJ，Sheridan RD，Parada A，et al.Interaction of the novel anticonvulsant，BIA 2-093，with voltage-gated sodium channels:comparison with carbamazepine[J].Epilepsia，2001，42(5):600-608.

[17]Benes J，Parada A，Figueiredo AA，et al.Anticonvulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10，11-dihydro-5H-dibenz[b，f] azepine-5-carboxamide derivatives[J].J Med Chem，1999，42(14):2582-2587.

[18]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.A double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial of eslicarbazepine acetate in patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[19]Bialer M，Soares-da-Silva.P.Pharmacokinetic and drug interaction of eslicarbazepine acetate[J].Epilepsia，2012，53(6):935-946.

(本文编辑：王俊懿)

·全科医生知识窗·

寨卡病毒感染的临床表现

寨卡病毒无症状感染较常见，出现临床症状表现者占20%～25%。寨卡病毒感染潜伏期目前尚不清楚，现有相对权威的资料显示为3～12 d。临床表现为发热(罕见高热，通常是低热)、斑丘疹(在丘疹周围伴有皮肤发红的底盘)、关节痛(主要在手和足小关节)、非化脓性的结膜炎，其他感染的症候群还包括肌痛、头痛、眼眶痛、虚弱无力、腹痛、恶心呕吐、黏膜溃疡、皮肤瘙痒。虽然在寨卡病毒流行地区新生儿小头畸形明显增加，但两者之间是否为因果关系还有待进一步研究。

(本刊编辑部整理)

Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Add-on Treatment of Adults With Refractory Partial-onset Seizures:A Meta-analysis

ZHONGXiao-yan，FENGBi-min，YANGXu-ping，etal.

SchoolofPharmacy，SichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate (ESL) as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures.MethodsAll randomized controlled trials (RCTs) about ESL treatment of adults with refractory partial-onset seizures were searched and retrieved from the databases of PubMed，Embase，Cochrane Library，Medline，OVID，CNKI and Wanfang.Two researchers independently extracted data and assessed the methodological quality.Meta-analysis was conducted by RevMan5.2 software.ResultsFive studies involving 1 796 patients were included.Compared with placebo group，the seizure-free rate and the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency were higher in the treatment group with ESL as add-on treatment〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕;common adverse reactions (ADR) of ESL were dizziness，somnolence，headache，vomiting etc.But the total rate of ADR of the three ESL groups of different doses was higher than placebo group(P<0.05).ConclusionOnce-daily treatment with ESL 800 or 1200 mg is effective and generally well tolerated in adult patients with refractory partial-onset seizures.However，due to the limited quantity，quality and follow-up of the included studies，more multicenter randomized controlled trials are needed to verify the results.

【Key words】Epilepsies,partial;Eslicarbazepine acetate;Meta-analysis;Effectiveness;Adverse drug reaction

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-20)

【中图分类号】R 742.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.017

通信作者：黄毅岚，646000四川省泸州市，泸州医学院附属医院；E-mail:hyl3160131@163.com

·医学循证·