糖尿病视网膜病变合并亚临床甲状腺功能减退患者血清视黄醇结合蛋白4的水平变化及其对糖尿病视网膜病变的影响

赵 亮，武 昌，赵 军

276034山东省临沂市河东区人民医院内分泌科(赵亮)，检验科(武昌)；临沂市人民医院眼科(赵军)



·论著·

糖尿病视网膜病变合并亚临床甲状腺功能减退患者血清视黄醇结合蛋白4的水平变化及其对糖尿病视网膜病变的影响

赵 亮，武 昌，赵 军

276034山东省临沂市河东区人民医院内分泌科(赵亮)，检验科(武昌)；临沂市人民医院眼科(赵军)

【摘要】目的 探讨糖尿病视网膜病变(DR)合并亚临床甲状腺功能减退(SCH)患者血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)的水平变化及其对DR的影响。方法选取2013年1月—2015年6月在临沂市河东区人民医院门诊就诊或住院的糖尿病患者(DM组)60例、DR患者(DR组)60例、SCH患者(SCH组)60例、DR合并SCH患者(DR +SCH组)60例及同期体检血糖和甲状腺功能均正常的健康者(对照组)60例。记录各组受检者的性别、年龄、血压、体质指数(BMI)，测定糖化血红蛋白(HbA(1c))、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)、血清促甲状腺激素(TSH)、RBP4水平。结果5组受检者TG、TC、LDL-C、HbA(1c)、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中DR+SCH组患者RBP4水平均高于DM组、DR组、SCH组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；DR组RBP4水平均高于DM组及对照组(P<0.05)。增殖期(PDR)患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于非增殖期(NPDR)患者，差异均有统计学意义(P<0.01)。重度SCH患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于轻度SCH患者，差异均有统计学意义(P<0.01)。Pearson相关分析结果显示，血清TG、LDL-C、TSH、收缩压及DM病程与RBP4均呈正相关(r=0.482、0.573、0.826、0.417、0.746，P<0.001)。Logistic回归分析结果显示，RBP4、TG、HbA(1c)、收缩压和DM病程是影响2型糖尿病患者发生DR的因素(P<0.05)。结论DR合并SCH患者RBP4水平明显升高，并与DR分期及SCH严重程度有关；RBP4、TG、HbA(1c)、收缩压和DM病程是DR的独立危险因素。

【关键词】糖尿病，2型；糖尿病视网膜病变；亚临床甲状腺功能减退；视黄醇结合蛋白4；促甲状腺素

赵亮，武昌，赵军.糖尿病视网膜病变合并亚临床甲状腺功能减退患者血清视黄醇结合蛋白4的水平变化及其对糖尿病视网膜病变的影响[J].中国全科医学，2016，19(8)：903-907.[www.chinagp.net]

Zhao L，Wu C，Zhao Jun.Change of serum RBP4 level in patients with diabetic retinopathy combined with subclinical hypothyroidism and its influence on diabetic retinopathy[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：903-907.

研究发现，糖尿病患者中甲状腺功能异常发生率是非糖尿病患者的2～3倍，并且以亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)最常见[1-2]，合并SCH的糖尿病患者体质量增加、血脂异常、动脉硬化(AS)更明显，从而促进糖尿病多种并发症的发生和发展[3]。2型糖尿病患者中20%～40%出现糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)，8%视力丧失，DR是糖尿病高度特异性的微血管并发症[4]。血清视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)为近年发现的一种脂肪源性细胞因子，与肥胖、代谢综合征(MS)、糖尿病的关系密切，成为新的研究热点[5]。已有研究证实RBP4与糖尿病血管病变相关[6]，但对DR合并甲状腺功能异常患者RBP4的水平变化报道较少。本研究通过分析DR合并SCH患者RBP4的水平变化及其相关影响因素，旨在探讨RBP4在该类患者中的变化规律，以及RBP4对DR的影响，为DR的防治提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月—2015年6月于临沂市河东区人民医院内分泌科门诊就诊或住院的单纯2型糖尿病患者(DM组)60例、单纯DR患者(DR组)60例、单纯SCH患者(SCH组)60例、DR合并SCH患者(DR+SCH组)60例，并选取同期体检血糖和甲状腺功能均正常的健康者(对照组)60例。糖尿病患者符合WHO-1999年糖尿病的诊断标准[7]；DR患者符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014)》[8]，入院后予散瞳后眼底全方位彩色摄像(Canon CR6-45NM)，最后由同一位眼科主任医师依据储存图像做出诊断，并根据眼底病变情况分为非增殖期DR(NPDR)和增殖期DR(PDR)；SCH患者符合《中国甲状腺疾病诊治指南》：即促甲状腺激素(TSH)>4.0 mU/L且游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)正常，再根据TSH数值分为轻度SCH(TSH：4.0～10.0 mU/L)和重度SCH(TSH>10.0 mU/L)[9]。以上各组均排除糖尿病急性并发症、合并感染、肝肾功能异常、恶性肿瘤、脑出血、精神障碍、既往有甲状腺疾病史及使用影响甲状腺功能药物患者。本研究已通过本院伦理委员会审理，研究对象均签署知情同意书。

1.2方法记录5组受检者的性别、年龄，测量血压、身高、体质量，并计算体质指数(BMI)；所有受检者入院24 h内清晨空腹抽取前臂静脉血10 ml，以3 000 r/min离心，分离血清，采用日立7180Q全自动生化分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)等指标；使用全自动化学发光免疫分析仪(IMMULATE-1000，美国DPC公司)测定TSH；采用胶乳免疫比浊法测定RBP4滴度，试剂盒由北京九强生物技术股份有限公司提供，严格按照说明书程序进行操作。

2结果

2.1各组一般资料比较5组受检者性别、年龄、ALT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。5组受检者BMI、收缩压、舒张压比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中DR组、SCH组、DR+SCH组BMI均高于对照组，DR+SCH组BMI高于DM组、DR组、SCH组，差异均有统计学意义(P<0.05)；DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组收缩压、舒张压均高于对照组，DR组、SCH组、DR+SCH组收缩压、舒张压均高于DM组，DR+SCH组收缩压、舒张压均高于DR组、SCH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。DM组、DR组、DR+SCH组DM病程比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中DR组、DR+SCH组DM病程均大于DM组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2各组检测指标比较5组TG、TC、LDL-C、HbA1c、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组TG高于对照组，DR组、SCH组、DR+SCH组TG高于DM组，SCH组、DR+SCH组TG高于DR组，DR+SCH组TG高于SCH组；DR组、SCH组、DR+SCH组TC高于对照组，DR+SCH组TC高于DM组、DR组、SCH组；DR组、SCH组、DR+SCH组LDL-C高于对照组，SCH组、DR+SCH组LDL-C高于DM组，DR+SCH组LDL-C高于DR组、SCH组；DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组HbA1c高于对照组，DR组、DR+SCH组HbA1c高于DM组，SCH组HbA1c低于DM组，SCH组HbA1c低于DR组，DR+SCH组HbA1c高于SCH组；SCH组、DR+SCH组TSH高于对照组、DM组、DR组；DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组RBP4高于对照组，DR组、DR+SCH组RBP4高于DM组，SCH组RBP4低于DR组，DR+SCH组高于DR组、SCH组；DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组Hcy高于对照组，DR组、DR+SCH组Hcy高于DM组，SCH组Hcy低于DM组、DR组，DR+SCH组Hcy高于DR组、SCH组；DM组、DR组、SCH组、DR+SCH组Cys-C高于对照组，DR组、DR+SCH组Cys-C高于DM组，SCH组Cys-C低于DM组、DR组，DR+SCH组Cys-C高于DR组、SCH组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3不同DR分期患者RBP4水平比较120例DR(包括单纯DR以及DR合并SCH)患者中，NPDR74例，PDR46例。PDR患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于NPDR患者，差异均有统计学意义(P<0.01，见表3)。

Table3ComparisonofRBP4levelbetweenNPDRpatientsandPDRpatients

DR分期例数RBP4(mg/L)Hcy(μmol/L)Cys-C(mg/L)NPDR7448.9±13.614.7±1.51.78±0.27PDR4679.3±20.819.8±2.32.35±0.38t值 4.2763.0153.216P值<0.0010.0030.001

注：NPDR=非增殖期DR，PDR=增殖期DR

2.4不同程度SCH患者RBP4水平比较120例SCH(包括单纯SCH以及SCH合并DR)患者中，轻度SCH 78例，重度SCH 42例。重度SCH患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于轻度SCH患者，差异均有统计学意义(P<0.01，见表4)。

表1　各组一般资料比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与DM组比较，bP<0.05；与DR组比较，cP<0.05；与SCH组比较，dP<0.05；e为χ2值；-表示无此数据；BMI=体质指数，ALT=丙氨酸氨基转移酶

表2　各组检测指标比较±s)

注：与对照组比较，aP<0.05；与DM组比较，bP<0.05；与DR组比较，cP<0.05；与SCH组比较，dP<0.05；TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HbA1c=糖化血红蛋白，TSH=促甲状腺激素，RBP4=视黄醇结合蛋白4，Hcy=半胱氨酸，Cys-C=胱抑素C

Table4ComparisonofthelevelsofRBP4betweenmildSCHpatientsandsevereSCHpatients

SCH程度例数RBP4(mg/L)Hcy(μmol/L)Cys-C(mg/L)轻度7841.7±14.610.4±1.31.17±0.22重度4273.2±19.718.2±2.42.29±0.47t值4.0332.7063.591P值<0.0010.0020.001

2.5相关性分析对所有糖尿病患者(包括单纯DM和DR)各检测指标间的关系进行Pearson相关分析显示，血清TG、LDL-C、TSH、收缩压及DM病程与RBP4均呈正相关(r=0.482、0.573、0.826、0.417、0.746，P<0.001)。

2.6DR危险因素的Logistic回归分析以DM患者是否发生DR为因变量，以年龄、性别、身高、BMI、血压、DM病程、TG、TC、LDL-C、HbA1c、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C为自变量，行Logistic回归分析，结果显示，RBP4、TG、HbA1c、收缩压和DM病程是影响2型糖尿病患者发生DR的因素(P<0.05，见表5)。

表52型糖尿病患者发生DR影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 5Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for DR in T2DM patients

影响因素βSEWaldχ2值P值OR95%CIRBP40.3820.1467.3610.0281.497(1.064,1.863)TG0.8590.0978.1400.0311.392(1.207,1.905)HbA1c0.0791.1376.1050.0421.036(1.000,1.053)收缩压0.2280.6185.9170.0291.607(1.205,1.937)DM病程1.3070.2692.6430.0183.064(1.864,9.621)

3讨论

DR是糖尿病最常见的慢性并发症之一，在我国糖尿病人群中患病率高达43.1%[10]，早期出现视网膜后极部散在微血管瘤和小点状或小片状出血，随着病情的发展，可出现白色或黄白色渗出，视网膜上形成广泛的新生血管及纤维结缔组织增生，势必影响患者视力甚至导致失明，严重影响了患者的生活质量[11]，但是目前为止重症DR尚缺乏有效的治疗手段。因此，尽早发现危险因素并给予及时的干预措施，对防止DR的发生、延缓DR的发展具有十分重要意义。

本研究结果显示，DR患者血脂、血压、RBP4、Hcy、Cys-C均较单纯DM患者及体检健康者明显升高，而且PDR又较NPDR患者的RBP4、Hcy、Cys-C水平升高，随着DR患者的病程进展血清RBP4水平进行性升高，与Li等[12]研究结果一致，由此推测RBP4可能参与了DR的发生、发展，也有可能成为诊断DR和判断DR严重程度的新指标。RBP4是新近发现的一种脂肪源性细胞因子，主要来源于脂肪细胞和肝细胞，与胰岛素抵抗(IR)、肥胖及多种心脑血管危险因素密切相关。研究发现过高水平的RBP4可通过减低胰岛素受体底物1-络氨酸氧化磷酸化和关键酶磷脂酰肌醇3-激酶的活性而产生IR[13]，从而导致血管内皮细胞中胰岛素活性降低，血管舒张因子释放减少，微血管舒张功能障碍，血管内皮细胞功能受损，毛细血管壁通透性增加，最终导致DR的发生及发展[11]。本研究还发现DR合并SCH患者的RBP4、Hcy、Cys-C水平均高于单纯DM、DR、SCH患者及健康体检者，合并SCH患者血脂代谢紊乱更显著，因为SCH患者的FT3、FT4虽然均在参考范围，但其水平均较体检健康者减低，甲状腺素一方面促使肝脏胆固醇的合成，另一方面促进胆固醇及其代谢产物从胆汁排泄[14]，当甲状腺激素不足时，虽然胆固醇合成降低，但其排泄速度更低，使血中TG、TC、LDL-C浓度增高；此外甲状腺功能低下时，血清TC水平增高，肝细胞表面的LDL-C受体表达下降，流向肝脏的游离脂肪酸增多导致极低密度脂蛋白胆固醇产生增多，继而形成高脂血症[15]。脂质代谢紊乱是AS形成的主要危险因素，血管内皮细胞损伤及功能障碍是AS形成的起始和关键环节[16]。另外，SCH患者较高的TSH不仅可以直接诱导并加剧氧化应激、加重IR、损伤血管内皮细胞、改变血流动力学、加速AS[17-18]，而且过高的TSH还具有上调炎性细胞因子表达而诱导炎性反应的作用[19]。Weiss等[20]研究发现SCH患者更容易发生AS，而且在TSH>10 mU/L时AS更显著，与本研究中发现的重度SCH患者较轻度SCH患者的血清RBP4、Hcy、Cys-C水平明显升高相吻合。可能正是因为DR合并SCH患者血脂紊乱、AS、氧化应激、IR、炎性反应较单纯DM、单纯DR、单纯SCH及体检健康者更显著，才导致其血清RBP4、Hcy、Cys-C水平明显增高，也由此加速了患者的眼底基底膜增厚、微血管瘤形成、内皮细胞增生、血-视网膜屏障破裂、毛细血管闭塞，从而加重了病变视网膜组织的缺血缺氧，促进了DR的发展。本研究Pearson相关分析显示，DR患者血清RBP4的水平与血清TG、LDL-C、TSH、收缩压和DM病程呈正相关，与Kim等[21]研究结果类似；Logistic回归分析显示，RBP4、TG、HbA1c、收缩压和DM病程是2型糖尿病患者发生DR的独立危险因素，因此DM患者应注意调整生活方式(如低盐低脂饮食、保持情绪稳定等)、积极综合治疗使血糖、血脂、血压全面达标，同时注意检测患者的甲状腺功能，对合并SCH尤其是RBP4水平较高的患者，应及时给予干预措施以预防DR的发生、延缓其发展。

综上所述，DR合并SCH患者的RBP4水平明显升高，并与DR分期及SCH严重程度相关，DR患者血清RBP4的水平与TG、LDL-C、TSH、收缩压和糖尿病病程呈正相关，RBP4、TG、HbA1c、收缩压和糖尿病病程是糖尿病发生DR的独立危险因素，RBP4可能成为DM发生DR的预测因子和判断DR严重程度的重要指标。但由于本研究观察的样本量较少，时间较短，RBP4、SCH对DR发生、发展的具体机制以及药物干预对RBP4水平、DR进展的影响等方面还需做更深入的研究。

作者贡献：赵亮进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；武昌进行研究实施、评估、资料收集；赵军进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Change of Serum RBP4 Level in Patients With Diabetic Retinopathy Combined With Subclinical Hypothyroidism and Its Influence on Diabetic Retinopathy

ZHAOLiang，WUChang，ZHAOJun.

DepartmentofEndocrinology，HedongDistrictPeople′sHospital，Linyi276034，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the change of serum retinol binding protein 4(RBP4)level in patients with diabetic retinopathy(DR)and subclinical hypothyroidism(SCH)and its effects on DR.MethodsWe selected 60 DM patients(DM group)，60 DR patients(DR group)，60 SCH patients(SCH group)and 60 patients with both DR and SCH(DR+SCH group)who received treatment in the outpatient department or hospitalized in Hedong District People′s Hospital of Linyi from January 2013 to June 2015.And we also enrolled 60 healthy people with normal blood glucose and thyroid function as control group in the same period.We recorded gender，age，blood pressure，BMI，HbA(1c)，TG，TC，LDL-C，Hcy，Cys-C，TSH and RBP4 level of each group.ResultsThe five groups were significantly different in TG，TC，LDL-C，HbA(1c)，TSH，RBP4，Hcy and Cys-C (P<0.05)；DR+SCH group was higher than DM group，DR group，SCH group and control group in RBP4 level(P<0.05)；DR group was higher than DM group and control group in RBP4 level(P<0.05).Patients with proliferative diabetic retinopathy(PDR)were higher than patients with nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR)in the levels of RBP4，Hcy and Cys-C(P<0.01).Patients with severe SCH were higher than patients with mild SCH in the levels of RBP4，Hcy and Cys-C(P<0.01).Pearson correlation analysis showed that TG，LDL-C，TSH，systolic pressure and duration of DM were positively correlated with RBP4(r=0.482，0.573，0.826，0.417，0.746；P<0.001).Logistic regression analysis showed that RBP4，TG，HbA(1c)，systolic pressure and duration of DM were influencing factors for DR in T2DM patients(P<0.05).ConclusionDR combined with SCH causes notable increase in the RBP4 level and is related with DR staging and SCH severity；RBP4，TG，HbA(1c)，systolic pressure and the duration of diabetes are independent risk factors for DR.

【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Diabetic retinopathy；Subclinical hypothyroidism；Retinol binding protein 4；Thyrotropin

(收稿日期：2015-10-09；修回日期：2015-12-20)

【中图分类号】R 587.26R 581.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.008

通信作者：赵亮，276034山东省临沂市河东区人民医院内分泌科；E-mail：zhaoliang.0066@163.com

基金项目：国家863计划子课题(2014AA022304)