湖北省耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗效果及转归分析

杨成凤 叶建君 张玉 张梦娴 周丽平 刘勋 皮琦 周纯辉 侯双翼



湖北省耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗效果及转归分析

杨成凤 叶建君 张玉 张梦娴 周丽平 刘勋 皮琦 周纯辉 侯双翼

目的 分析湖北省耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗效果及转归情况。方法 收集湖北省5个全球基金耐多药结核病项目地区于2006年10月至2014年6月登记的12 296例涂阳肺结核患者的耐药筛查及诊治等相关资料。本研究采用以酸性改良罗氏培养基分离培养(简称“传统培养”)筛查为主[99.63%，(12 251/12 296)]、基因芯片筛查为辅[0.36%,(45/12 296)]的方式开展耐多药肺结核筛查。分析涂阳肺结核患者的耐药筛查情况，以及耐多药与广泛耐药肺结核患者发现和纳入治疗情况、治疗6个月末和12个月末痰菌阴转情况、治疗转归情况。结果 共确诊耐多药与广泛耐药肺结核患者1493例(1421例MDR-TB，72例XDR-TB)，耐多药与广泛耐药肺结核患者检出率为14.22%(1493/10 501)。复治患者中耐多药与广泛耐药肺结核患者的检出率为25.30%(1195/4724)，高于初治患者[5.16%(298/5777)]，差异有统计学意义(χ2=6255.54，P<0.05)。不同登记分类复治患者中，复治失败患者耐多药与广泛耐药肺结核患者检出率高达50.43%(232/460)。耐多药与广泛耐药结核病患者纳入治疗率为68.85%(1028/1493)，6个月末和12个月末痰菌培养阴转率分别为72.47%(745/1028)和63.23%(650/1028)； 耐多药结核病的治疗成功率为62.04%(492/793)。结论 本研究复治涂阳患者耐多药检出率高，提示复治患者是耐多药肺结核筛查的重点人群。耐多药肺结核患者的治疗成功率达到项目要求指标，其经验值得推广。

结核，肺/预防和控制； 结核，肺/治疗； 抗药性，多种，细菌

2014年全球耐多药结核病患者约30万例，其中死亡19万例，54%的患者分布在印度、中国[1]。2007年全国耐药基线调查结果显示，涂阳肺结核患者的耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%[2]。耐药结核病的产生和流行是当前我国结核病控制工作面临的一项严峻挑战。全球基金结核病项目作为我国结核病防治规划的有力补充，促进了我国结核病防治规划的顺利实施[3]。自2006年10月开始实施，湖北省借助第五轮中国全球基金结核病项目，实施了耐多药结核病防治项目，不仅探索建立了可行的耐多药结核病防治工作机制与工作模式[4]，还发现治疗了一批耐多药肺结核患者，并取得一定成效。 本研究选取湖北省5个项目地(市)的涂阳肺结核患者，探讨湖北省耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗效果及转归情况。

资料和方法

一、研究对象

第五轮中国全球基金结核病项目覆盖湖北省5个项目地(市)，包括武汉市、荆州市、宜昌市、咸宁市和黄冈市，在这些地区开展并实施耐多药结核病防治项目。项目于2006年10月1日至2014年6月 30日对上述5个地(市)登记的12 296例涂阳肺结核患者开展了耐药结核病检测。数据来源于《中国全球基金结核病项目耐多药结核病项目防治领域工作月报表或季报表》。

二、研究方法

工作流程及诊断治疗方案按照《第五轮中国全球基金结核病项目耐多药结核病防治实施方案》(简称“《耐多药结核病防治实施方案》”)的要求进行，具体参考文献[5]。

1. 筛查对象与方法：对项目地区登记的12 296例涂阳肺结核患者开展耐药结核病筛查，筛查对象包括初治肺结核患者和复治肺结核患者。初治肺结核患者包括新患者；复治肺结核患者是项目最为关注的耐药结核病检测重点人群，包括复治失败患者(包括慢性排菌患者)、初治失败患者、复发患者、返回患者、治疗2或3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者(简称“2个月末阳性患者”)、其他复治患者。本研究采用以酸性改良罗氏培养基分离培养(简称“传统培养”)筛查为主[99.63%，(12 251/12 296)]、基因芯片筛查为辅[0.36%,(45/12 296)]的方式开展耐药肺结核筛查。

2. 发现方式：对县(区)级结核病防治机构(简称“结防机构”)就诊的肺结核可疑症状者开展痰涂片或传统培养检测工作。地(市)级结防机构对传统培养阳性的菌株进行菌种鉴定及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)(包括异烟肼、利福平、氟喹诺酮类、3种二线抗结核药物注射剂)；省级结核病参比实验室在项目试点工作实施期间负责药敏试验检查、地区技术指导和实验室质量控制工作。

3. 患者诊断：根据实验室检查结果，如果患者对异烟肼、利福平同时耐药，即可诊断为耐多药结核病(MDR-TB)患者，如同时又对任意一种氟喹诺酮类药物及3种二线抗结核药物注射剂(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)中的至少一种药物耐药即可诊断为广泛耐药结核病(XDR-TB)患者。

4. 治疗管理：实验室检查确诊的耐多药肺结核患者，经地(市)级专家小组讨论后，决定是否纳入治疗，纳入治疗的患者需签署知情同意书。按照《耐多药结核病防治实施方案》的要求给予24个月标准化治疗方案[6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-PAS-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-PAS-Pto]。采取住院与门诊治疗相结合的方式进行治疗管理，患者治疗初期以住院为主(平均住院2个月)，出院后接受地市级结防机构或结核病定点医院的门诊治疗；社区等基层医疗机构按照要求负责患者治疗过程中督导随访工作。

三、统计学分析

采用回顾性研究，用Excel 2010建立数据库，用SPSS 20.0软件进行统计学分析，培养阳性率、耐多药肺结核患者检出率、纳入治疗率、痰菌阴转率、治疗成功率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、耐多药肺结核患者发现和纳入治疗情况

2006年10月至2014年6月项目实施期间共登记的12 296例涂阳肺结核患者全部进行了耐药筛查。经菌种鉴定，结核分枝杆菌感染10 501例。共确诊耐多药与广泛耐药肺结核患者1493例(1421例MDR-TB，72例XDR-TB)，耐多药与广泛耐药肺结核患者检出率为14.22%(1493/10 501)。初、复治耐多药与广泛耐药肺结核患者检出率分别为5.16%(298/5777)和25.30%(1195/4724)，差异有统计学意义(χ2=6255.54，P<0.05)。不同登记分类的复治患者中，登记为复治失败者的耐多药与广泛耐药检出率最高，为50.43%(232/460)，登记为返回患者检出率最低，为9.52%(10/105)。不同登记分类的复治患者耐多药与广泛耐药检出率差异有统计学意义(χ2=8866.16，P<0.05)，见表1。

1493例患者纳入治疗1028例，纳入治疗率为68.85%(1028/1493)。其中，MDR-TB和XDR-TB患者纳入治疗率分别为68.82%(978/1421)和69.44%(50/72)，见表1。未纳入治疗的耐多药与广泛耐药患者465例，其中死亡71例(15.27%)、不能组成有效方案84例(18.06%)、拒治157例(33.76%)、失访40例(8.60%)、其他75例(16.13%)、等待治疗38例(8.17%)。

二、耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗6个月末和12个月末痰菌阴转情况

截至2015年12月31日，纳入治疗的1028例耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗均满12个月，其中，6个月末痰涂片和痰培养阴转率分别为77.33%(795/1028)和72.47%(745/1028)；12个月末痰涂片和痰培养阴转率分别为66.63%(685/1028)和63.23%(650/1028)，见表2。

初、复治患者6个月末痰涂片阴转率分别为87.31%(172/197)和74.97%(623/831)，差异有统计学意义(χ2=815.85，P<0.05)；12个月末痰涂片阴转率分别为74.62%(147/197)和64.74%(538/831)，差异有统计学意义(χ2=526.093，P<0.05)。初、复治患者6个月末痰培养阴转率分别为85.28%(168/197)和69.43%(577/831)，差异有统计学意义(χ2=631.572，P<0.05)；12个月末痰培养阴转率分别为73.10(144/197)和60.89%(506/831)，差异有统计学意义(χ2=470.856，P<0.05)，见表2。

三、耐多药肺结核患者治疗转归情况

截至2015年12月31日，纳入治疗的1028例耐多药肺结核患者满24个月(MDR-TB)和36个月(XDR-TB)的患者共838例，190例患者未完成疗程，仍然在治疗中。838例完成疗程的耐多药患者治愈率为58.59%(491/838)，治疗成功率为59.79%(501/838)。初、复治耐多药患者治疗成功率分别为72.26%(99/137)和57.35%(402/701)，差异有统计学意义(χ2=413.79，P<0.05)，见表3。

耐多药患者治疗成功率最低的是复治失败患者，为42.57%(63/148)，其他依次为：返回患者50.00%(2/4)、其他复治患者57.80%(100/173)、2个月末阳性60.00%(6/10)、复发60.70%(190/313)、新患者72.26%(99/137)、初治失败患者77.36%(41/53)，差异有统计学意义(χ2=571.988，P<0.05)，见表3。

MDR-TB和XDR-TB的治疗成功率分别为62.04%(492/793)和20.00%(9/45)，差异有统计学意义(χ2=756.47，P<0.05)；死亡率分别为5.30%(42/793)和11.11%(5/45)，差异有统计学意义(χ2=1870.31，P<0.05)；失败率分别为11.98%(95/793)和37.78%(17/45)，差异有统计学意义(χ2=1535.76，P<0.05)；丢失率分别为5.55%(44/793)和4.44%(2/45)，差异有统计学意义(χ2=1857.90，P<0.05)。

表1 2006—2014年湖北省登记的耐多药与广泛耐药肺结核患者发现及纳入治疗情况

注 “2个月末阳性患者”指治疗2或3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者

表2 2006—2014年湖北省登记的耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗6个月和12个月末痰菌阴转情况

注 “2个月末阳性患者”指治疗2或3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者

表3 2006—2014年湖北省登记的耐多药与广泛耐药肺结核患者治疗转归情况

注 “2个月末阳性患者”指治疗2或3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者；“完成治疗”指患者完成了疗程，但缺乏细菌学检查结果

讨 论

据估计，1例耐药结核病患者可以使周围20名健康人受到感染的威胁，因此，防治耐药结核病是世界各国面临的难题[6]。湖北省从2006年10月开始实施全球基金耐多药结核病项目，在项目实施期间，对登记的涂阳肺结核患者开展了耐药筛查，在耐多药肺结核患者发现和治疗管理等方面取得了一定成效，但也面临困难及挑战。

2006年10月至2014年6月，项目实施期间共对登记的涂阳肺结核患者12 296例进行了耐多药筛查，涂阳培养阳性率为87.68%，比徐彩红等[7]报道的涂阳培阳率(78.80%)高。初治患者的涂阳培阳率高于复治患者，分析其原因可能是复治患者曾经多次反复进行抗结核治疗，导致结核分枝杆菌形成L型菌的几率增加[8]，造成复治患者涂片阳性而培养阴性，致使复治患者涂阳培阴率高。

项目实施期间共确诊耐多药与广泛耐药肺结核患者1493例，耐多药与广泛耐药肺结核患者检出率为14.22%，与国内李海涛等[9]的研究结果基本一致。复治失败肺结核患者的耐多药与广泛耐药肺结核检出率最高，达50.43%，与WHO报告的结论“在复治失败等慢性患者中MDR-TB比例可能最高”一致[10]。重点人群筛查的确是一种高效的耐多药肺结核患者的筛查策略，本研究早期就是以复治患者为主要筛查对象，随着项目的深入开展，逐步将新患者也纳入到筛查对象。虽然新患者中的耐多药肺结核检出率低，仅为5.16%，但是新患者基数大，项目实施期间新患者中共发现了298例耐多药肺结核患者。新患者检出的耐多药肺结核患者数占耐多药肺结核总数的比率为19.96%，即5例耐多药肺结核患者中就有1例来源于新患者。此结果提示在有条件的地区，应开展对包括新涂阳肺结核患者在内的所有涂阳患者进行耐药检测工作。本研究中的2个月末阳性患者的耐多药肺结核检出率也很高，为46.43%。在实际工作中应进一步落实《规划指南》[11]的要求，开展普通肺结核随访查痰工作，尤其是对2个月末痰涂片阳性的患者一定要进行耐药筛查，达到早发现、早治疗的目的。

确诊的耐多药与广泛耐药肺结核患者纳入治疗率为68.85%，较徐彩红等[12]报道的60.5%高。纳入治疗的患者6个月末痰涂片和痰培养阴转率分别为77.33%和72.47%，高于徐彩红等[13]报道的“治疗满6个月的痰涂片和痰培养阴转率分别为67.7%和63.7%”。初治耐多药肺结核患者治疗6个月末和12个月末痰菌阴转率均高于复治患者，复治失败患者痰菌阴转率最低。以上结果提示对复治失败的耐多药患者制定治疗方案要综合考虑，在治疗管理上要加强心理干预，提高其治疗依从性，达到提高治疗成功率的目的。

耐多药患者治疗成功率为62.04%，高于国内外学者和WHO报道的治疗成功率[14-16]。治疗成功率最低的是复治失败患者，这类患者的6个月末和12个月末痰菌阴转率也是最低的。本研究结果显示，6个月末和12个月末痰菌变化的规律与最终的治疗结局基本一致，即痰菌阴转率高的治疗成功率也高，提示6个月末或12个月末痰菌阴转与否，对预判其治疗成功与否有着重要参考依据。

湖北省通过实施全球基金结核病项目，探索了耐多药结核病防治的工作模式与机制，并在全省范围进行推广。“十二五”期间，湖北省耐多药结核病诊治工作以地市为单位已覆盖84.62%，超过国家“十二五”规划要求的60%[17]。项目在2014年6月结束前，湖北省下发了《湖北省提高农村居民耐多药肺结核新农合医疗保障水平实施方案》，提高了耐多药肺结核新农合门诊和住院报销比例，为项目的可持续发展奠定了基础。5个项目地区利用项目契机，积极争取地方政府支持，设立耐多药结核病防治专项经费，项目结束后继续实施耐多药肺结核防治工作，基本实现了与全球基金项目无缝对接，确保了项目的可持续发展。

本研究实验室检测方法以传统培养和药敏试验为主(占99.63%)。传统检测耗时长达2～3个月，往往在等实验室耐药检测结果的过程中，普通患者的规划治疗已经结束或痰菌阴转而未纳入耐多药治疗。周美兰等[18]研究报道有15.8%的耐多药肺结核患者在等待药敏试验结果期间采用规划方案治疗痰菌阴转。而快速检测方法可在1～2 d诊断出耐药结核病[19]。由此，提示我们在今后的工作中，要引入新的诊断技术，缩短诊断时间、采取更有效心理干预等措施，不断提高诊疗水平与治疗成功率，更有效地阻断耐多药的疫情传播。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis control: WHO report 2015. Geneva: World Health Organization, 2015.

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[3] 王宇.全球基金结核病控制项目在中国——成就与经验.北京：人民卫生出版社,2015:3.

[4] 周纯辉,侯双翼,张玉,等.湖北省全球基金耐多药结核病项目阶段性实施结果分析.中国预防医学杂志,2012,13(10):755-758.

[5] 第五轮中国全球基金结核病项目办公室.第五轮中国全球基金结核病项目耐多药结核病防治实施方案.北京：第五轮全球基金结核病项目办公室,2006.

[6] World Health Organization. Anti-Tuberculosis: guidelines. 4thed.Geneva:World Health Organization,2008:1-120.

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[10] Word Health Organization. Global tuberculosis report 2014. Geneva:World Health Organization, 2014.

[11] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局,中华人民共和国卫生部医政司,中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版).北京:中国协和医科大学出版社,2009.

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[18] 周美兰,陈梓,王坚杰,等.武汉市耐多药肺结核防治项目患者发现和近期治疗效果分析.中国防痨杂志，2012,34(5)：299-303.

[19] 李强,夏辉,欧喜超,等.应用线性探针技术与传统药敏试验检测耐药结核病的成本比较.中国防痨杂志,2013,35(3):187-190.

(本文编辑：王然 李敬文)

The analysis of treatment outcome on MDR-TB and XDR-TB patients in Hubei province

YANGCheng-feng,YEJian-jun,ZHANGYu,ZHANGMeng-xian,ZHOULi-ping,LIUXun,PIQi,ZHOUChun-hui,HOUShuang-yi.

InstituteforTuberculosisControlandPrevention，HubeiProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Wuhan430079,China

HOUShuang-yi,Email:412106911@qq.com

Objective To analyze the treatment outcome of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) patients in Hubei province. Methods 12 296 smear positive TB patients are enrolled between October 2006 and June 2014 from 5 regions within China Global Fund MDR-TB program. Information about drug-resistance screening and treatment are collected. This study uses modified acidic Lowenstein-Jensen medium culture (“conventional culture” in short) as the major screening method (99.63%, 12 251/12 296), and microarray as the minor screening method (0.36%, 45/12 296), to analyze the drug-resistant screening of smear positive TB patients. The diagnosis, enrollment for treatment and sputum conversion rates after 6 and 12 months of treatment for MDR-TB and XDR-TB patients are analyzed. Results Of 1493 patients are diagnosed as MDR-TB (1421) or XDR-TB (72). The total detection rate for MDR-TB and XDR-TB is 14.22% (1493/10 501). The detection rates of MDR-TB and XDR-TB are 25.30% (1195/4724) in relapse patients, and 5.16% (298/5777) in new patients respectively. The difference is statistically significant (χ2=6255.54，P<0.05). In different registration categories, the MDR-TB and XDR-TB detection rate for relapse patients with failed treatment is as high as 50.43% (232/460). The enrollment rate for treatment of MDR-TB and XDR-TB is 68.85% (1028/1493). The sputum culture conversion rates are 72.47% (745/1028) and 63.23% (650/1028) after 6 months and 12 months treatment respectively. The treatment success rate for MDR-TB is 62.04% (492/793). Conclusion The detection rate of MDR-TB is high in relapse smear positive patients, which suggests that relapse patients to be the main population for MDR-TB screening. The treatment success rate for MDR-TB has met the program requirement, the experience of which is good for generalization.

Tuberculosis, pulmonary/prevention and control; Tuberculosis, pulmonary/therapy; Drug resistance, multiple, bacteria

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.014

中国全球基金结核病项目(CHN-S10-G14-T)

4430079 武汉，湖北省疾病预防控制中心结核病防治研究所

侯双翼，Email: 412106911@qq.com

2016-01-06)