儿童及青少年多发性硬化患者治疗的研究进展

刘英秀

【摘要】多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘病变。约3-5%的MS患者在18岁前经历首次发病，儿童及青少年患者在临床特征、疾病进展及治疗预后等方面与成人患者仍有差别。此类患者多表现为复发缓解的病程，复发频率高于成人，发展到残疾的时间较成人晚，但易出现认知功能的损害。目前国际上有越来越多相关的研究成果，基于伦理学等多方面原因，虽然目前没有大规模的随机对照试验，但是己有部分研究将成人MS患者的治疗方法应用于儿童及青少年患者，并评估了其的安全性和有效性。

【关键词】MS；儿童；青少年；患者治疗

越来越多的研究认识到MS可在儿童及青少年时期发病，占整个人群的约3-5%，最年幼的患者仅2岁。在儿童时期，患者发病的性别比例几乎相等，仅仅到青春期后，女性患者才明显增多。临床病程以复发缓解型MS（RRMS）居多，占80%以上，与成人相比较高。在一项37名患者参与的研究中，60%的患者有认知功能障碍，而在一项有63名患者和57名对照的研究中，约1/3的患者有认知功能障碍，表现在复杂注意力、命名、视觉记忆等方面，在2年的随访中，2/3的患者认知功能障碍仍在进展。此类患者的扩展残疾状态量表（EDSS）评分值一般较成人低EDSS达到4分的平均时间约20年，而成人该时间约为10年，但由于其发病时间早，仍可能在较为年轻时进展到无法独立行走的残疾程度。磁共振成像（MRI）在T2加权像上可见更多的病灶，提示炎症表现更明显，且脑脊液（CSF）白细胞计数在发病时也较高。

一，急性期治疗

类固醇激素治疗可促进急性症状的恢复，但对疾病远期进展的作用则不明确，主要的作用机制为抗炎与免疫抑制。急性发作时给予3-5天的大剂量甲基强的松龙冲击一般作为首要的选择，针对该类患者可根据发作的严重程度决定是否使用，如体重小于30kg，需每天按3Omg/kg计算使用，如大于等于30kg，则可每天使用1g。而对于是否使用口服激素，没有适应此人群相关研究支持。可能出现的不良反应包括面部潮红、睡眠障碍、过敏、增加食欲等，尽管高血压和高血糖等副反应在儿童及青少年中不易出现，但大剂量使用时需注意监测血压、尿糖、血钾等指标，抑制生长也是儿童青少年使用类固醇激素需注意的问题。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在许多自身免疫疾病中使用，剂量为0.4g/kg连用5天。一项研究在成人患者使用类固醇激素的基础上使用IVIG治疗，与安慰剂对比二者没有明显差别，其并不改善MS的疾病进程，所以并不作为急性复发的推荐。在儿童青少年患者急性脱髓鞘发作，而使用类固醇治疗无效的情况下，才作为治疗的选择。血浆置换（PE）是治疗自身免疫相关的神经系统疾病的常用方法，有利于清除炎症介质，如自身抗体、免疫复合物、细胞因子等。在一项双盲的成人临床实验中，急性发作者42%症状改善。在41名成人患者参与的研究中，多次复发的炎性脱髓鞘患者，39%的临床症状得到改善，其应用于儿童及青少年MS患者的研究相对有限。

二，疾病修饰治疗（DMT）

DMT主要用于MS缓解期，目的在于减少疾病再发的频率，降低恶化的程度。一线治疗一般作为首要选择，多来自于在成人治疗的实践中，药物包括干扰素- （IFN- ）和醋酸格拉默（GA），干扰素包括IFN- la及IFN- 1b，三者均为注射药物。在成人的MS治疗研究中，一线治疗可防止30-40%的新的复发，并在一定程度上减轻远期残疾。约有一半的儿童青少年MS患者在使用一线治疗后转向使用二线治疗，其中有28%因为治疗失败，而19%因为对于治疗本身的耐受性差。近10年越来越多二线治疗在儿童青少年MS应用，特别是难治性。其中FDA仅批准部分药物作为成人MS的治疗用药。关于药物在儿童青少年中应用的安全性和有效性基于一些观察性和回顾性分析。

1，一线治疗

IFN- 在成人MS患者的治疗中应用广泛，其治疗RRMS的机制在于抑制炎性细胞因子、诱导抗炎介质、减少淋巴细胞的迁移，减弱自身反应T细胞活性。在成人MS患者的研究中，使用IFN- 治疗2-3年中，与安慰剂的对比可减少30%的恶化率。一系列样本量较小的回顾性研究证明，在儿童及青少年人群中使用成人剂量的IFN- la及IFN- 1b，同样是可耐受的。通过模拟人类髓磷脂碱性蛋白，诱导活化特异性T淋巴细胞，分泌的抗炎细胞因子抑制自身反应性T细胞。发次数在治疗成人RRMS的三期临床试验中，GA与安慰剂对比能减少29%的复。在一项使用GA治疗7名儿童患者的研究，在随访患者完全未复发，年的回顾性研究中3名患者EDSS保持稳定。在另一项包括24个月后，有2名14名儿童患者青少平均ARR由发病前的2.8降至0.25，结果与成人相似。主要的不良反应均较轻微，包括注射局部反应和胸痛。

2，二线治疗

NTZ是重组的人源单克隆抗体，通过阻止血管内皮粘附分子与其相应受体结合，从而抑制炎症反应，减少复发频率。在一项德国的研究中，对3名儿童患者对一线治疗反应差，其中最小的患者为12岁，的研究使用NTZ治疗中，在6个月的随访中均未见MRI新发病灶。因为可能与导致进行性多灶性白质脑病（PML）相关，曾一度在美国撤市，现经过FDA批准在严密监控下仍可使用该药。PML是一种有少见的中枢神经系统感染，与JC病毒感染相关，有研究表明JC病毒的抗体检测可将催患PML的风险分层。其中有一项病例报告提到使用NTZ治疗1名14岁女孩发生了PML，故如治疗过程中相关症状突然恶化，需警惕PML的可能。

环磷酞胺作为化疗药物并未应用于MS的治疗中，目前在使用环磷酞胺脉冲疗法治疗成人MS的一期实验中，发现可减少疾病活跃程度，且年龄小于40岁者对药物的反应较好。在一项回顾性分析中，17名患者年龄跨度从9岁到18岁，分别使用脉冲或诱导疗法，在治疗1年后，复发频率和EDSS均有改善。而不良反应包括呕吐、脱发、骨质疏松、闭经，其中1例患者发现膀肌肿瘤。在环磷酞胺在治疗儿童及青少年其他自身免疫性疾病己经有一定的经验，但用于MS患者仍需要进一步研究。

结语

儿童及青少年MS受到了全世界越来越多的重视，目前的研究表明此类患者较成人患者有更高的疾病负担。成人MS的治疗方法包括急性期治疗和缓解期的治疗，如一线治疗的IFN- 和GA，二线治疗中的NTZ、环磷酞胺、芬戈莫德等。基于一些小样本的回顾分析和病例报告，将这些治疗应用于儿童及青少年患者中大部分是安全且有效的。但这些药物仍可能存在短时或者长期的健康风险，因此

有必要针对此类人群进行设计严谨、多中心合作、长期随访的大型临床对照试验。对儿童及青少年MS的治疗提供进一步指导。

【参考文献】

[1]杨海琴，重庆市2008-2013年多发性硬化患者的健康状况和影响因素研究[D].重庆医科大学2014