神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的系统评价

白羊　章永垒　黄奋飞　陈胜亮　阮卡　陈星

【摘要】 目的：系统评价神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效。方法：在中国学术期刊全文数据库、万方全文数据库、维普期刊全文数据库中检索2001-2014年关于神经生长因子和甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的文献，根据纳入和排除标准筛选相关文献，进行方法学质量评价，采用Review Manager 5.3软件对数据进行Meta分析。结果：共纳入6篇质量均为B级的随机对照文献，共计432例患者。各研究结果之间不存在异质性（P=0.53，I2=0%），神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变显著优于甲钴胺（Z=5.50，P<0.00001）。纳入的文献基本无发表偏移，两组患者不良反应轻微并未影响治疗。结论：神经生长因子和甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变显著优于甲钴胺单独治疗，具有临床推广意义。

【关键词】 糖尿病周围神经病变； 神经生长因子； 甲钴胺； 系统评价

Systematic Review of Nerve Growth Factor and Mecobalamin in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/BAI Yang， ZHANG Yong-lei， HUANG Fen-fei，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：105-108

【Abstract】 Objective：To evaluate and analyze the clinical effect of nerve growth factor （NGF） combined with Mecobalamin in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN） by Meta-analysis. Method： The domestic published studies which contained NGF combined with Mecobalamin in the treatment of DPN were retrieved in Chinese CNKI， WANFANG and VIP databases from 2001 to 2014. The data was extracted for summarizing all studies， testing the overall effect and analyzing the publication bias by Review Manager 5.3. Result： A total of 432 DPN patients from 6 literatures （all B class） were obtained. The homogeneity were discovered between the studies （P=0.53，I2=0%）.Meta-analysis showed that the therapeutic effect of NGF combined with mecobalamin was significantly better than those of the control group （Z=5.50，P<0.00001）. Included in the published literature basic no deviation， adverse reactions of two groups were mild，and did not affect treatment. Conclusion：Comparing with mecobalamin， NGF combined with Mecobalamin has great clinical therapy significance for DPN.

【Key words】 Diabetic peripheral neuropathy； Nerve growth factor； Mecobalamin； Systematic review

First-authors address：SinoBioway Biomedicine Co.， Ltd.， Xiamen 361009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.030

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy， DPN）是一种常见的糖尿病慢性并发症，超过50%的糖尿病患者同时罹患此症[1-3]。糖尿病周围神经病变可累及感觉神经、运动神经和自主神经，严重影响患者的生存质量[4]。外源性神经生长因子（Nerve growth factor， NGF）的应用有助于糖尿病周围神经病变症状的减轻，临床上可有效地改善DPN的神经症状、血清蛋白含量和血液流变学等[5-7]。

甲钴胺是在临床上广泛应用的糖尿病周围神经病变治疗药物，其疗效显著且副作用低[8-10]。近年来，关于这两种药物联合其他药物治疗对糖尿病周围神经病变取得了极好的临床效果[6，9-10]。本文对神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的随机对照临床研究文献进行合并分析和系统评价，从而进一步认识神经生长因子联合甲钴胺在治疗糖尿病周围神经病变的临床效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“神经生长因子（包括其英文名nerve growth factor及其简称NGF）”“甲钴胺（包括其英文名mecobalamin以防止漏选使用商品名，如弥可保等的文献）”“糖尿病周围神经病变（包括其英文名diabetic peripheral neuropathy及其简称DPN）”为关键词，在中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方全文数据库（WANFANG）、维普期刊全文数据库（VIP）中检索2001-2014年关于神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的随机对照实验相关文献。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）公开发表的论文；（2）仅限中文文献；（3）一般资料齐全；（4）随机对照试验（RCT）；（4）入选病例依据WHO制订的糖尿病周围神经病变诊断标准，主要包括临床症状、跟膝腱反射和周围神经的传导速度；（5）采用糖尿病周围神经病变诊断标准中的3条主要指标组成的普遍认可疗效指标，根据患者治疗前后的指标变化将疗效划分为有显效、有效和无效3个等级。显效：自觉症状明显好转，跟膝腱反射明显好转、恢复，或深浅感觉完全恢复正常，神经传导较前增加5 m/s以上或恢复正常；有效：自觉症状改善，跟膝腱反射有所好转，深浅感觉有所改善，神经传导较前增加小于5 m/s；无效：症状无减轻，腱反射、深浅感觉无改善，神经传导较前无变化。

1.2.2 排除标准 （1）患者一般资料缺失；（2）非随机对照实验；（3）观察组与对照组治疗前相差具有显著意义；（4）观察组和对照组有联合其他药物治疗或针灸等中医干扰因素；（5）评价指标与认可评价指标不一致；（6）未对研究结果进行统计学分析。

1.3 文献筛查和质量评估 由3位评价者按照上述文献检索策略独立筛选纳入研究的文献，对比各自检索的文献列表，选入一致的文献资料，并依次进行摘要阅读、全文阅读。根据Cochrane系统评价手册随机对照试验质量评价标准进行分析评价：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏，方法是否正确；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出。根据以上标准将纳入的研究分为3个等级：A（低度偏倚）：所用的评价指标均正确；B（中度偏倚）：有一项或一项以上指标未描述；C（高度偏倚）：有一项或一项以上指标不正确或未使用。

1.4 资料汇总 严格依据文献的纳入与排除标准，汇总纳入的文献资料，建立数据库提取资料，包括：（1）第一作者姓名及发表年份；（2）研究对象的一般资料包括患者例数、性别组成、年龄结构等；（3）观察组和对照组分别的干预措施；（4）疗程；（5）治疗后症状改善情况（总有效率）。

1.5 统计学处理 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。计数资料选用比值比（OR），计算95%CI并对文献的异质性使用 字2检验，以P>0.05及I2<50%说明文献不具有异质性。若无异质性，则采用固定效应模型计算；若存在异质性（P<0.05或I2>50%），则采用随机效应模型计算。以P<0.05为差异具有统计学意义。绘制倒漏斗图对纳入文献的可能存在的发表偏移进行估计。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 通过三大数据库检索初筛得到62篇相关文献，删除明显不符合纳入标准以及存在重复发表的文献。通读文献摘要，筛选9篇可能符合纳入标准的随机对照试验文献。进一步阅读全文，严格按照纳入与排除标准排除3篇文献（年龄差别过大1篇、随机分组不正确1篇、评价指标不一致1篇）[11-13]。最终纳入6篇随机对照文献，6篇文献方法学质量评估结果均为B级[14-19]。合并研究共纳入432例患者，其中观察组220例，对照组212例。纳入文献的基本资料见表1，所有纳入文献均采用随机分组，观察组干预措施为神经生长因子（20 μg/d）联合甲钴胺（500 μg/d）肌肉注射治疗，对照组干预措施为甲钴胺（500 μg/d）单独肌肉注射治疗，疗程为15～42 d。观察组总有效率为87.73%（193/220），对照组总有效率为64.62%（137/212），两组间存在统计学差异（ 字2=37.95，P<0.001）。

2.2 Meta分析结果 6篇纳入文献均评价了观察组和对照组的治疗效果，Meta分析结果见图1。统计学分析表明各文献间未存在异质性（P=0.53，I2=0%）。采用固定效应模型进行合并资料分析，合并的OR值为4.08，95%CI为（2.47，6.74），对合并效应量进行检验（Z=5.50，P<0.00001）。表明神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变显著优于甲钴胺。

2.3 发表偏倚 以6篇文献的绘制漏斗图，可见漏斗图两侧基本对称，说明纳入的文献不存在明显的偏移（图2）。

2.4 不良反应 纳入文献中有3篇详细介绍了不良反应，观察组和对照组的不良反应症状均较轻微。观察组较对照组增多的不良反应主要是疼痛，其中夏峰等[16]指出2例，方向明[18]指出1例，李洁等[19]指出2例，疼痛经对症处理24 h缓解，未影响继续治疗。

图2 神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变漏斗图

3 讨论

糖尿病周围神经病变影响糖尿病患者的生活质量，甚至造成严重生活障碍，是医学上急需解决的问题。糖尿病周围神经病变的发病机理尚未完全阐明，一般认为该病发生是多种因素共同作用的结果。研究发现，糖尿病患者长期处于高糖应激状态，造成体内的神经生长因子合成减少，并最终导致神经受损，出现糖尿病周围神经病变临床症状，应用外源性神经生长因子有助于补充体内的神经生长因子[20]。而甲钴胺甲是辅酶型维生素B12的衍生物，通过修复神经髓鞘作用从而改善糖尿病周围神经病变症状[8，21]。神经生长因子和甲钴胺具有不同的作用机制，两者联用对糖尿病周围神经病变症状治疗有极大的临床意义。

本研究纳入的6篇文献间未存在异质性（P=0.53，I2=0%），基本无发表偏移，系统评价结果表明神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效显著优于对照组（单独使用甲钴胺），差异具有统计学意义（Z=5.50，P<0.00001）。且不良反应（主要是疼痛）发生率低、反应轻微，不影响继续治疗。说明神经生长因子联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变具有极大的临床推广价值。

但本研究尚存在着一定的问题，如纳入的文章数量偏少，文献质量不是太高（均为B级），试验的样本量过小，随机化方法及随机分配方案的隐藏未有提及，未能对治疗效果进行长期随访等，从而影响系统评价的结果。因此，还需要在今后的工作中开展长期的大样本随机双盲对照临床实验，从而为糖尿病周围神经病变的治疗指明方向。

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（收稿日期：2015-09-18） （本文编辑：蔡元元）