化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗早期膝关节结核

范俊 秦世炳 董伟杰 徐双铮 兰汀隆



·论著·

化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗早期膝关节结核

范俊 秦世炳 董伟杰 徐双铮 兰汀隆

目的 对化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗早期膝关节结核的疗效进行评价。方法 搜集2010年1月至2015年7月首都医科大学附属北京胸科医院门诊及住院治疗的膝关节结核患者64例，采用前瞻性队列研究设计，按照抽签随机对照原则：化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗组(简称“联合治疗组”)29例，其中男16例，女13例，年龄18～61，平均(37.15±13.39)岁；单纯口服抗结核药物化疗组(简称“单纯化疗组”)35例，其中男20例，女15例，年龄17～65，平均(36.45±12.30)岁。患者在治疗前后分别进行CT及MRI检查，以了解关节结核的病变治疗情况；以及比较患者治疗前后的美国特种外科医院膝关节评分(hospital for special surgery knee score, 简称“HSS评分”)结果。对上述两组的年龄、患病月数、治疗前后的HSS评分进行t检验，性别采用四格表检验，有效率采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 两组在治疗前的性别(χ2=0.238，P=0.722)、年龄(t=0.352，P=0.637)、患病月数(t=0.486，P=0.138)及联合治疗组患者治疗前的HSS评分为(73.53±6.70)分，单纯化疗组为(61.37±10.35)分(t=0.859，P=0.768)，差异均无统计学意义。而治疗后联合治疗组的有效率为79.3%(23/29)，优于单纯化疗组的68.6%(24/35)(Z=87.32，P=0.037)。联合治疗组患者HSS评分治疗后的(73.53±6.70)分，而单纯化疗组为(61.37±10.35)分(t=2.397，P=0.020)，联合治疗组的治疗效果优于单纯化疗组。 结论 联合治疗组较单纯化疗组治疗效果好，值得推广应用。

结核，膝关节； 超声电导； 药物疗法； 比较研究

早期膝关节结核仅表现为关节积液、滑膜增厚及关节活动受限等滑膜炎表现，无明显手术适应证[1]。膝关节结核性滑膜炎的治疗基础为口服抗结核药物的全身化疗[2]。由于口服抗结核药物治疗难以在局部达到有效浓度，不能达到有效的抑菌、杀菌目的[3]，而造成膝关节毁损性表现。近年来，低频超声电导药物透入治疗[4]作为一种新型的给药方式广泛应用于临床[5]，给我们提供了一条新的临床治疗思路。我科采用超声导入抗结核药物治疗膝关节结核，取得了良好的效果，现将观察结果报告如下。

资料和方法

搜集2010年1月至2015年7月首都医科大学附属北京胸科医院门诊及住院初治的早期膝关节结核患者64例。

一、患者选择

1.临床诊断：经门诊及住院明确诊断为膝关节结核的患者64例，其中，经穿刺病理查到典型结核肉芽肿改变而明确诊断15例；穿刺抽取患者关节积液，通过Xpert Mtb/RIF快速检测而明确诊断26例；关节积液抗酸染色涂片阳性患者8例；术后病理查到典型结核肉芽肿改变明确膝关节结核患者11例；罗氏培养基培养结果明确为结核分枝杆菌感染者4例。采用前瞻性队列研究设计，按照抽签随机对照原则的分组方法。

2.纳入标准：(1)年龄>14岁、<70岁的初治结核病患者；(2)膝关节处无窦道；(3)志愿加入本研究的患者。

3.排除标准：(1)对利福平耐药或者过敏患者；(2)以上任一检测手段均无法确诊为结核病的患者；(3)不符合纳入标准，未按规定治疗，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断者。

二、分组及治疗方法

1.分组：本研究分为化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗组(简称“联合治疗组”)与单纯口服抗结核药物化疗组(简称“单纯化疗组”)。抽签随机对照原则决定进入联合治疗组或单纯化疗组。两组患者具有可比性，差异无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.治疗方法：(1)联合治疗组接受口服抗结核药物化疗加膝关节处超声导入利福平，单纯化疗组仅接受基础口服抗结核药物治疗。两组均按照标准四联抗结核治疗方案进行[异烟肼(0.3 g/d，口服，1次/d)、利福平(成人体质量<50 kg，0.45 g/d；体质量≥50 kg，0.6 g/d；)、乙胺丁醇(成人体质量<50 kg，0.75 g/d；体质量≥50 kg，1.0 g/d；)、吡嗪酰胺(成人体质量<50 kg，1.5 g/d；体质量≥50 kg，1.75 g/d；)][6]。(2)超声电导治疗参数：致孔脉冲30 ms方波，占空比1∶1；峰值电压90 V；6个脉冲为1组,每5 min 1组。超声频率20 kHz；峰值功率300 mW/cm2；脉冲有效功率100 mW/cm2；作用面积12 cm2。电导脉冲:基础2000 Hz方波,占空比1∶1；调制成100 Hz正弦半波,峰值电压40 V；有效电流强度0.2 mA/cm2。(3)含抗结核药物贴片的制作: 利福平注射液0.45 g混合均匀, 分成2份, 每份置于1片电导凝胶贴片中。

3.超声透抗结核药治疗膝关节结核操作过程：(1)首先将超声电导凝胶贴片装入仪器的发射头内。(2)选择患病膝关节两侧，对应膝关节肿胀部位。(3)两侧均按上述治疗参数进行设定，治疗时间30 min。(4)治疗启动：将载有凝胶贴片的治疗头粘固于治疗部位或周边，用弹力带加以固定，按仪器治疗键，治疗开始。整个操作由专职操作人员完成，每天治疗1次。

4.电导疗程：依据门诊及住院患者实际情况实施，预定1个月。

表1 治疗前两组患者一般情况的比较

三、疗效判定标准

1.观察指标：治疗前、治疗2周后了解患者临床症状和特征，同时分别进行CT及MRI检查，以了解关节结核的病变情况，以及治疗后膝关节病灶吸收情况；测量治疗前后患者的关节积液及滑膜厚度。

疗效分为(1)显效: 疼痛及肿胀症状明显减轻或消失，关节腔积液量减少≥50% 或消失，关节滑膜仅有轻度增厚、粘连或无关节滑膜增厚、粘连。(2)有效: 临床症状减轻，关节腔积液量减少<50%，关节滑膜增厚、粘连介于轻度和重度之间。(3)无效: 临床症状无改善或加重，关节腔积液无减少或增加，关节滑膜广泛重度增厚、粘连。

有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.治疗后患者关节功能评分：采用 “HSS评分”对所有患者治疗后的膝关节功能进行评价。

四、统计学方法

采用SPSS 17.0软件包分析数据，计量资料，应用配对t检验，计数资料应用χ2检验，四格表有序资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者的疗效比较

联合治疗组的有效率(79.3%) 与单纯化疗组有效率(68.6%)比较，差异有统计学意义(表2)。

二、患者膝关节功能HSS评分统计结果

在治疗之前两组HSS评分结果差异无统计学意义(P=0.768)；治疗后，联合治疗组患者HSS评分得(73.53±6.70)分，高于单纯化疗组的(61.37±10.35)分，差异有统计学意义(P=0.020)(表3；图1～4)。

三、不良反应发生情况

联合治疗组有2例因电导后出现轻微皮疹而不能耐受、放弃电导治疗，经停用电导后上述症状消失，余未有特殊不适。

表2 两组患者的治疗效果比较

注 两组患者治疗的有效率比较：Z=87.32，P=0.037；有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%

表3 两组患者治疗后关节功能比较

讨 论

一、采用超声电导抗结核药物治疗的必要性

对于早期的骨关节结核性滑膜炎，目前主要的治疗模式为口服抗结核药物及局部用药。口服药物治疗手段存在着起效慢、治疗周期长，治愈率不足50%,易发生肝肾功能损害及胃肠道不良反应，以及疗效不尽确切等问题[7]。化疗的失败使部分老年、心肺功能较差而不能够耐受手术的患者失去进一步治疗机会。手术治疗骨关节结核的意义在于手术治疗能较彻底地清除坏死病灶，而早期的关节滑膜结核，仅表现为肿胀、关节积液及活动受限，无明显手术适应证，早期贸然行关节结核关节镜或切开清除病灶等手术易造成结核病灶扩散和进展，形成全关节结核。对于手术治疗骨关节结核性滑膜炎及骨关节结核，存在因手术治疗打开关节腔，对关节周围组织造成部分破坏及毁损，易形成关节错位、关节松弛等。术后患者常因疼痛等而导致依从性较差，锻炼效果常不理想，容易造成关节粘连等严重后果。同时，骨关节结核术后复发率较高，虽然目前对骨关节结核的术前诊断、病灶清除范围及手术技巧较前都有了明显的提高和改善，但是由于目前抗结核药物在关节腔内结核病灶局部浓度低，以及耐药结核病的因素，仍有较高的复发率，导致患者经久不愈，常常需要多次手术，给患者带来极大的痛苦。需要提高局部病灶的药物浓度来控制和杀灭结核分枝杆菌。

图1，2 患者，女，29岁。Xpert Mtb/RIF快速检测诊断膝关节结核。图1为治疗前MRI检查，可见膝关节腔内大量积液。图2为电导+化疗治疗30 d后行MRI复查，可见膝关节腔内积液吸收明显，关节肿胀消失；膝关节功能HSS评分由治疗前的47提高为治疗后的78 图3，4 患者，女，48岁。病理明确诊断膝关节结核。图3为治疗前MRI检查，可见膝关节腔内大量积液伴滑膜增厚；图4为电导+化疗治疗30 d后行MRI复查，可见膝关节腔内积液吸收明显，滑膜明显变薄；膝关节功能HSS评分由治疗前的36提高为治疗后的81

二、超声电导抗结核药物治疗骨关节结核的机制

超声电导抗结核药物治疗膝关节结核的机制[8]是：利用电致孔技术、超声控化技术及角质层预处理技术建立药物人工通道，使抗结核药物透过皮肤屏障[9]，从而促进药物透入皮肤之下[10]。其最大的优势是在短时间内即可增加药物的吸收[11]，或直接到达关节腔内，提高关节腔内抗结核药物的浓度，促进药物向细胞内的转运。使抗结核药物沿着一定的方向到达体内病变组织和器官，可使其在一定深度和一定范围的靶组织中形成有效的浓集和浸润，提高了药物对靶组织的作用，并促使抗结核药物自细胞外向细胞内转运，从而迅速发挥治疗作用，并使疗效大大提高。代谢入血的药物浓度很低并被迅速地排泄，既无胃肠道对药物的破坏和肝脏的首过效应，也无血药浓度的峰谷变化[12]。因此，避免了全身不良反应和个体差异所致的某些抗结核药物不适用[13]。在统计的临床资料中，超声电导组的不良反应发生率均无明显增高。

三、超声电导抗结核药物的治疗效果

采用化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗膝关节结核，可以使关节腔内药物浓度提高，局部控制滑膜增生[14]。我科采用常规四联抗结核药物治疗联合超声电导抗结核药物加强治疗1个月时间，早期进行电导抗结核药物的辅助治疗，能够使局部病灶和组织的药物浓度在治疗前期得到很快的提升，对结核分枝杆菌在局部的破坏能起到早期控制的作用。本研究联合治疗组的治疗有效率可达到79.3%，明显优于单纯化疗组的68.6%。局部病灶和组织药物浓度的提高，使患者的膝关节功能亦得到明显恢复，本研究可见膝关节功能的HSS评分由治疗前的(39.25±8.70)分提高为治疗后的(73.53±6.70)分，明显优于单纯化疗组。因为住院时间及疗程的限制，本研究采用1个月的强化治疗，目前效果已很明显。在条件合适的情况下，可以持续进行电导抗结核药物2个月甚至更久，以观察长期疗效，也可以在手术后进一步行导入治疗，借助提高局部的药物浓度来控制膝关节结核病灶，避免窦道形成及复发。

将超声电导抗结核药物的技术应用到膝关节结核的治疗，可以将抗结核药物快速直接推进、导入病灶，使局部病灶和组织达到较高的药物浓度，解决了局部药物有效浓度不高的问题，从而达到对结核病灶的有效控制。使患者膝关节功能得以明显恢复，使部分患者避免了手术治疗；即使部分患者最终行手术治疗，也在不同程度上缩小了手术范围，减少了术后相关并发症的可能。笔者建议，化疗联合经皮超声电导抗结核药物治疗膝关节结核应该做进一步的研究与推广；应该进一步研究了解超声导入药物的时间，以及导入不同药物后局部病灶和组织的药物浓度的变化情况，以及选择合适的超声导入频率、功率，进一步加大这些方面的基础研究力度。

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(本文编辑：薛爱华)

Chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs in the treatment of early knee joint tuberculosis

FANJun，QINShi-bing，DONGWei-jie，XUShuang-zheng，LANTing-long．

DepartmentofOrthopaedics,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingBoneandJointTuberculosisDiagnosisandTreatmentCenter,Beijing101149,China

QINShi-bing，Email：qinsb@sina.com

Objective To evaluate efficacy of early knee joint tuberculosis treated by chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs. Methods A prospective cohort study was conducted in 64 outpatients and inpatients with knee joint tuberculosis in our hospital during Jan. 2010 to Jul. 2015. All patients were divided randomly into group of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs (the combined treatment group: 29 cases, 16 males and 13 females, average age 37.15±13.29 ranged from 18-61) and group of chemotherapy taken only oral anti-tuberculosis drugs (the chemotherapy group: 35 cases, 20 males and 15 females, average age 36.45±12.30 ranged from 17-65). CT and MRI were performed to evaluate the condition of knee joint tuberculosis before and after treatment. The scores were also compared using American Hospital for Special Surgery Knee Score (HSS) before and after treatment. Age, course of disease, HSS scores were analyzed byttest, gender by Chi square test and the effective rates by rank sum test.P<0.05 was considered significant difference. Results Gender (χ2=0.238，P=0.722), age (t=0.352，P=0.637), course of disease (t=0.486，P=0.138) and HSS (t=0.859，P=0.768) were not difference statistically in two groups before treatment. The effective rate (79.3%, 23/29) in the combined treatment group was better than that (68.6%,24/35) in the chemotherapy group after treatment (Z=87.32，P=0.037). The HSS score (73.53±6.70) in the combined treatment group was higher than that (61.37±10.35) in the chemotherapy group (t=2.397，P=0.020). Conclusion The efficacy in combined treatment group is better than that in chemotherapy group. The model of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs is worthy to be popularized and applied in the future.

Tuberculosis, knee joint； Ultrasonic conductometric； Pharmacotherapy； Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.006

北京市医院管理局临床医学发展专项经费(ZYLX201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院骨科 北京骨关节结核诊疗中心

秦世炳，Email：qinsb@sina．corn

2015-12-23)