肝素联合阿司匹林用于不明原因复发性流产患者效果观察

王慧娟，唐淑稳

(天津医科大学宝坻临床学院，天津301800)

肝素联合阿司匹林用于不明原因复发性流产患者效果观察

王慧娟，唐淑稳

(天津医科大学宝坻临床学院，天津301800)

目的 观察肝素联合阿司匹林用于不明原因复发性流产(URSA)患者的临床效果，并探讨其机制。方法 选择URSA患者75例，随机分为观察组38例及对照组37例。经尿检或血人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测阳性、确诊妊娠后，两组均给予黄体酮+HCG+维生素E+中药黄芪汤治疗；观察组在此基础上给予肝素+阿司匹林治疗。比较两组妊娠结局、药物不良反应及妊娠期并发症发生情况，监测两组治疗前后外周血血小板计数及纤维蛋白原、活化部分凝血酶原时间(APTT)、血浆纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)水平。结果 观察组妊娠成功31例，妊娠失败7例，妊娠成功率为86.84%(31/38)；对照组妊娠成功24例，妊娠失败13例，妊娠成功率为64.86%(24/37)；两组妊娠成功率比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组及对照组药物不良反应发生率分别为7.89%(3/38)、5.41%(2/37)，妊娠期并发症发生率分别为7.89%(3/38)、10.81%(4/37)，两组药物不良反应及妊娠期并发症发生率比较均无统计学差异(P均>0.05)。两组治疗前后血小板计数、纤维蛋白原、APTT、t-PA比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗前后PAI-1比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后PAI-1明显低于治疗前及对照组治疗后(P均<0.05)。结论 肝素联合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者的妊娠成功率；其机制可能与增强纤溶系统活性、改善血液高凝状态有关。

不明原因复发性流产；肝素；阿司匹林；组织型纤溶酶原活化因子；纤溶酶原激活物抑制剂1

复发性流产的病因复杂，可能是多因素共同作用的结果。目前所了解的病因主要包括免疫功能异常、染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌紊乱、生殖道感染、血栓前状态、环境影响等[1]；其中40%～50%病因无法解释，处于探索中，临床上称为原因不明复发性流产(URSA)[2]。有研究表明，约55%的自然流产与凝血缺陷导致的胎盘血管血栓和梗死有关[3]。凝血系统和纤溶系统的紊乱可引起胎盘组织内大量血栓形成和纤维蛋白的沉积，从而导致反复流产。血浆组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)之间的平衡决定着纤溶状态[4]。肝素联合阿司匹林作为抗凝物质治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产被人们熟知[5]。两者联合还被应用于治疗羊水过少、胎儿生长受限以及子痫前期再发的预防等，均取得明显效果[6]。本研究观察了肝素联合阿司匹林用于URSA患者的临床效果，并探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年6月～2013年6月于我院产科门诊或住院保胎治疗的URSA患者75例，年龄23～38(29.62±2.16)岁，自然流产次数2～8次，自然流产孕周均为孕13周以内。将75例URSA患者随机分为观察组38例，对照组37例，两组年龄、流产次数具有可比性。复发性流产诊断标准：依照人民卫生出版社的第八版《妇产科学》所示，指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。但大多数专家认为连续发生2次流产即应重视并予评估。故本研究对象包括连续发生2次及2次以上的自然流产者，并同时符合以下条件：①超声及妇科检查排除子宫畸形、子宫黏膜下肌瘤或子宫内膜息肉，双附件均正常；②内分泌疾病检查：空腹血糖、胰岛素正常，甲状腺功能、孕酮正常；③无全身感染性疾病，无生殖道感染；④夫妇染色体正常；⑤抗心磷脂抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状腺抗体均阴性，无系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；⑥无血栓史；⑦男方常规精液检查、血常规检查及肝功能检查结果均正常。

1.2 治疗方法 所有患者经尿检或血人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测阳性，确诊妊娠后立即用药。对照组肌肉注射HCG 1 000 U，1次/d，7～14 d；肌肉注射黄体酮20 mg，1次/d，至妊娠10周改口服黄体酮胶丸100 mg 2次/d，至妊娠12周；口服叶酸0.4 mg，1次/d，用至妊娠12周；口服维生素E胶丸100 mg，3次/d；黄芪汤(黄芪30 g、丹参20 g、当归10 g，水煎服)1付/d，用至20周。观察组在对照组的基础上皮下注射低分子肝素钙5 000 IU/d，1次/12 h(或静脉滴注肝素75 mg/d)；口服阿司匹林75 mg，1次/d。用药至妊娠12周后停用肝素，继续应用阿司匹林至妊娠20周。治疗中监测两组血HCG以确定胚胎生长情况，妊娠7周行超声检查了解胚胎情况。每周查血常规1次，每3天查凝血功能1次，如活化部分凝血活酶时间(APTT)延长1.5倍以上、纤维蛋白原低于2.0 g/L停用肝素，每隔2天复查上述指标，如在正常范围，继续肝素治疗。

1.3 相关指标观察 ①妊娠结局：妊娠大于12周且胚胎发育良好为妊娠成功；出现流产或胚胎停育为妊娠失败。比较两组妊娠结局，随访新生儿出生缺陷情况。②药物不良反应(瘀斑、胃肠道反应、皮疹)及妊娠期并发症(高血压疾病、羊水过少、胎儿生长受限、产后出血)发生情况。③凝血指标：监测两组治疗前后外周血血小板数量及纤维蛋白原、APTT、t-PA及PAI-1水平。

2 结果

2.1 两组妊娠结局比较 观察组妊娠成功31例，妊娠失败7例，妊娠成功率为86.84%(31/38)；对照组妊娠成功24例，妊娠失败13例，妊娠成功率为64.86%(24/37)；两组妊娠成功率比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组妊娠失败者胎盘或绒毛组织病理检查均存在绒毛或胎盘血管梗死、绒毛膜下纤维素样沉着等。两组均未发现胎儿畸形及新生儿出生缺陷。

2.2 两组药物不良反应及妊娠期并发症比较 观察组发生瘀斑1例、胃肠道反应1例、皮疹1例，不良反应发生率为7.89%(3/38)，对照组分别为0、2、0例和5.41%(2/37)；两组药物不良反应发生率比较P>0.05。观察组发生高血压疾病1例、羊水过少1例、胎儿生长受限0例、产后出血1例，妊娠期并发症发生率为7.89%(3/38)，对照组分别为1、0、1、2例和10.81%(4/37)；两组妊娠期并发症发生率比较P>0.05。

2.3 两组凝血相关指标比较 两组治疗前后血小板计数、纤维蛋白原、APTT、t-PA比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗前后PAI-1比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后PAI-1明显低于治疗前及对照组治疗后(P均<0.05)。见表1。

表1 两组凝血相关指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

研究表明，复发性流产与血栓前状态密切相关，不同原因血栓前状态的具体作用环节不同，但最终均可引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低，即形成高凝状态[7]。血液高凝状态可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织易形成微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产[8]。研究发现，部分复发性流产患者存在底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成，此可能是促使胎儿死亡的重要原因之一。目前凝血纤溶功能改变在不明原因反复自然流产中的作用已引起临床重视[9]。

研究表明，复发性流产患者PAI-1水平升高与血栓性疾病密切相关，且两者间存在基因多态性依赖关系[10,11]。Glueck等[12]对122例不良妊娠妇女(流产、死产、胎儿生长受限等)进行PAI-1基因多态性分析，发现基因突变患者发生病理妊娠的概率明显增加，基因突变及无基因突变者发生病理妊娠的概率分别为37%和21%。PAI-1在纤维蛋白溶解过程中有抑制t-PA的作用，而t-PA对防止血栓形成、促进血管内血栓溶解有重要作用。因此，t-PA、PAI-1活性及水平变化将直接影响血浆促凝和抗凝功能的状态。监测复发性流产患者外周血t-PA、PAI-1的变化对抗凝治疗能起到指导作用。血栓前状态引起的复发性流产中，肝素联合阿司匹林抗凝治疗被认为是有效的治疗方法[13]。阿司匹林治疗该类复发性流产的机制主要是改善局部血液循环，抑制血小板活性，预防微血栓形成[14]。肝素除了具有抗凝作用外，还具有抗炎、抑制补体活性、影响滋养细胞发育能力及侵袭力的作用，对改善胎盘微循环障碍、胚胎或胎儿缺血缺氧作用明显[15]。肝素还可提高血浆纤溶酶原激活剂浓度，抑制PAI-1分泌，并加强t-PA和尿激酶型纤溶酶原激活物的作用，促进血栓溶解；结合在内皮细胞表面的肝素及其组分，还可使内皮细胞释放内源性肝素物质，加强抗血栓作用[16]。本研究结果显示，观察组妊娠成功率明显高于对照组，两组药物不良反应(瘀斑、胃肠道反应、皮疹)及妊娠期并发症(高血压疾病、羊水过少、胎儿生长受限、产后出血)比较无统计学差异。与治疗前比较，观察组治疗后血浆PAI-1水平明显下降，差异有统计学意义，血浆t-PA升高，但差异无统计学意义；对照组治疗后血浆t-PA及PAI-1水平均无明显改变。提示肝素治疗与PAI-1水平降低有关联，具有改善血液高凝状态的可能，为肝素治疗的应用提供新的理论依据。肝素治疗过程中监测PAI-1及t-PA的变化可评价治疗效果。本研究结果表明，两组治疗前后血小板计数、纤维蛋白原、APTT、t-PA比较差异均无统计学意义，提示肝素在产科领域应用安全[17]。

综上所述，肝素联合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者妊娠成功率；其机制可能与增强纤溶系统活性、改善血液高凝状态有关。

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唐淑稳(E-mail: bycktsw@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.032

R714.21

B

1002-266X(2016)32-0089-03

2015-05-21)