《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读

施孝金

摘 要 等效性评价是我国仿制药评审的重要环节，目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。

关键词 生物等效性 仿制药 指导原则

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）07-0016-02

Interpretation of the technical guidelines for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index

SHI Xiaojin*

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present， it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.， 2016. In this paper， the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects， such as the analysis method， the experimental design， the number of subjects and test cases， and the reference preparation and so on.

KEY WORDS bioequivalence； generic drug； guideline

按照我国仿制药审评办法规定，等效性评价是最重要的环节。生物等效性评价可分为药效学等效性和药动学等效性两类。药效学等效性评价指以临床治疗某种疾病的疗效为评价指标的等效性评价方法，由于临床疗效评价指标大多以主观判断为标准（降压、减慢心率等指标除外），影响因素多（病例选择、疾病状态、分组条件一致性等）、周期长、病例数量大，一般不推荐应用。因此，药动学等效性评价就成为生物等效性评价的最重要方法。

目前为止等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》[1]（以下简称“2005版《指导原则》”）为依据。2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[2]（以下简称“2016版《指导原则》”）。本文将从几个方面简述新指导原则与2005版《指导原则》的差别。

1 明确分析方法

2005版《指导原则》关于分析测定方法的建立和验证占较大篇幅，而2016版《指导原则》关于分析方法被全部删除，分析方法参见《中国药典》2015年版的《生物样品定量分析方法验证指导原则》。因为分析方法是药动学等效性评价的重要基础，必须予以明确规定，否则容易发生监管部门和研究机构意见不一致而致无标准可依的情况。例如，大多数药监核查人员为药检所专业人员，这些专业人员对药品的检测方法及标准非常熟悉，但对于体内药物浓度测定的特殊性了解不足。国内一个著名的经国际认证的第三方实验室建立了一个药物的体内浓度测定方法并经过验证，在之后的5年内又接受了2次该药的体内药物浓度的检测，后2次的分析报告均只进行了分析方法的部分验证，报告的大部分内容采用第一次建立方法时的数据，药监核查人员认为是不允许的，而第三方实验室认为，自己实验室建立该药物体内分析方法时已经确认是有效、可行的，后来的2次测定只需要对该方法的变异部分（仪器、操作人员）进行再验证，符合规定即可，无需对所有项目重复验证，这是国际惯例，后经多方沟通和解释才被药监核查人员勉强认可。而在《中国药典》2015年版《生物样品定量分析方法验证指导原则》中对上述争议内容并无规定。

2 明确试验设计

2016版《指导原则》明确了3种试验设计可选用：① 两制剂、两顺序、两周期、单次、交叉试验设计；②单次、平行试验设计；③ 重复设计。2005版《指导原则》则不明确。去年曾有一家外资厂家提交给我们的等效性试验方案，活性成分的半衰期为19 d，仍采用两制剂、两顺序、两周期、单次、交叉试验设计，我们建议改为单次平行试验设计，厂方担心2005版《指导原则》无规定不被认可，如果2016版《指导原则》正式颁布则无须担忧。

3 规定受试者和试验例数

2016版《指导原则》对于受试者及例数的规定与2005年版《指导原则》不同，2016版《指导原则》明确了需有男女受试者，且应有适当比例，2005年版《指导原则》及之前均明确受试者为男性；关于试验例数，2005年版《指导原则》虽然规定需要根据药物的变异系数计算试验例数，但也规定了不少于18～24例的要求，因此大多数试验均只做18～24例，并无真正按照统计学要求计算试验例数。2016版《指导原则》没有例数要求，但明确指出入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力的要求，即根据已有的参比制剂的q、CV%和把握度等参数来求n。

4 选择原研产品为参比制剂

2016版《指导原则》规定仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致，而且如果原研产品未在国内上市则允许申办方从国外购买使用，而2005版《指导原则》虽然规定尽可能采用原研产品为参比制剂，但有许多例外的规定，导致非原研产品作为参比制剂的研究比比皆是。

除以上4条外，2016版《指导原则》明确规定部分制剂需要进行空腹和餐后生物等效性试验，而2005版《指导原则》仅明确空腹生物等效性。此外，2016版《指导原则》还规定试验药品（包括参比试剂）需要留样至少保存到药品上市后2年，明确了内源性化合物制剂（如生长激素）的研究方法。

笔者对2016版《指导原则》的绝大部分内容表示认可，但对于增加女性和特殊人群受试者的规定有疑问，因为增加女性和特殊人群受试者的规定增加了受试者间的差异，必定增加不等效风险，即使按照新的受试者组成，结果等效但它并不增加两种制剂等效性概率，而且女性受试者增加等效性研究的试验难度（女性生理条件）。2016版《指导原则》中关于餐后生物等效性的描述，让许多申办方误认为所有的制剂均需要实施餐后生物等效性，事实上原研药物进行上市申请时，饮食对于药物生物利用度的影响是必须申报的材料，如果饮食会显著降低生物利用度，其药品说明书大多会写明空腹服用，如果饮食会显著提高生物利用度或者影响不显著，也会在说明书中予以说明。2016版《指导原则》明确写明“对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性试验。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性试验”。也就是说，并不是所有的药物均需要做空腹和餐后等效性试验。

总体来说，2016版《指导原则》对等效性试验要求更高，原来模糊的规定更加明确了，是一大进步。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[EB/ OL]. （2007-08-23）[2016-03-17]. http：//www.cde.org.cn/zdyz. do？method=largePage&id=2066.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原[EB/OL]. （2016-03-18）[2016-03-21]. http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/147583.html？from=timeline&isappinstall ed=0.