正丁醇促进苯的直接C－H芳基化研究

朱逸伟，施一新（安徽工程大学生物与化学工程学院，安徽芜湖 241000）



正丁醇促进苯的直接C－H芳基化研究

朱逸伟，施一新
（安徽工程大学生物与化学工程学院，安徽芜湖 241000）

摘要：简单且经济的正丁醇能够促进苯的直接芳基化反应．在叔丁醇钾存在下，以碘苯类化合物为底物，反应进行顺利，并且能得到相应的联苯化合物．反应在相对温和的条件下，经历了均裂芳环取代（HAS）过程．研究提供了一类无需过渡金属存在并且条件温和简单的直接C－H芳基化方法．

关 键 词：正丁醇；无过渡金属参与；直接C－H芳基化；绿色化学

联苯结构是很多天然化合物和现有药物的重要组成部分，含联苯结构的几种重要药物如图1所示．联苯类化合物可以作为很多重要反应的金属配体，因此，其合成一直是化学工作者研究的热点．在众多合成方法中，过渡金属催化是研究最多、最传统的方法之一，由于此方法方便有效，一度成为合成此类化合物的主流．但近年来对于合成化合物尤其是药物毒性的要求，很多金属作为催化剂的反应受到了限制，原因在于后处理中不可避免会含有金属残留［1－3］．

另一方面，目前有研究关于联苯类化合物采用均裂芳环取代（homolytic aromatic substitution，HAS）的方式来制备合成，反应经历了含有自由基负离子的过程，很多情况在碱的存在下（一般用叔丁醇钾），无需过渡金属的参与，就能得到联苯产物［4－6］，而且这类反应条件相对温和，反应效果优良，激起了众多化学工作者的研究兴趣，也开启了研究C－H直接芳基化的新篇章，过渡金属与均裂芳环取代催化苯及其衍生物的直接C－H芳基化如图2所示．

图1　含联苯结构的几种重要药物

图2　过渡金属与均裂芳环取代催化苯及其衍生物的直接C－H芳基化

1 材料与方法

1．1 材料与仪器

实验中所用试剂和溶剂均为商业化产品且并未进一步提纯；1H NMR和13C NMR采用Bruker Avance 500MHz或者300MHz核磁共振仪器记录；气相色谱采用的仪器型号为Agilent 7890A（测试条件为：Column：Agilent 19091J－413：30m×320mm×0．25mm；carrier gas：N2；Injector：300℃；FID detection detector：initial temperature 80℃；temperature program：15℃／min；final temperature 325℃；H230mL／min；air 400mL／min；N225mL／min）；气质联用采用的仪器型号为Trace DSQ（Finnigan）．

1．2 苯与芳基卤化物的直接芳基化反应

在室温下，向具有四氟乙烯塞子的耐压管中依次加入KOt－Bu（224．0mg，2．0mmol）、4－甲基碘苯（109．0mg，0．5mmol）、正丁醇（111．2mg，1．5mmol）以及苯（5．0mL）．随后将四氟乙烯塞塞紧，反应混合物在85℃的耐压管中搅拌反应24h．将反应混合物降至室温，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，有机层合并后，用Na2SO4干燥，随后减压除去溶剂．最后进行柱层析分离（石油醚），最后得到的目标产物为白色固体（53．3mg，73%yield）．

2 结果与讨论

2．1 反应最佳条件的选择

以对甲基碘苯与苯作为模板反应的底物对反应的最优条件进行考察如表1所示．当用0．5mmol的4－甲基碘苯，2mmol的KOt－Bu和1．5mmol的n－BuOH在85℃的苯（5mL）中反应24h后，得到产物4－甲基联苯并且反应的产率较高为84%（编号3）．当催化剂n－BuOH的量减少时（编号1和编号2），在相同反应时间内产率相对较低；当把反应温度降低到60℃时，反应得到的产率也不高（编号4）．当反应不加催化剂n－BuOH时，模板反应检测不到目标产物．在探索最佳反应条件的过程中，尝试了不同的碱，如K2CO3、NaOt－Bu、KOH和LiOt－Bu（编号6～编号9），得到的结果均没有KOt－Bu作为碱时的好．最后还尝试了不同的催化剂，甲醇和乙醇也用到了模板反应中，发现当用量均为300mol%时，所得的结果没有正丁醇的好（编号10和编号11）．最后将反应的最佳条件定为编号3所用条件，并在后面的底物考察中使用．

表1　模板反应最佳条件选择a

2．2 催化体系的底物拓展以及机理讨论

对正丁醇与叔丁醇钾结合催化的苯与芳基卤化物的直接芳基化反应进行了底物拓展研究（见表2）．在先前确定的最佳反应条件下，无论芳环或杂环卤化物上取代基的电子效应如何，其与苯的直接芳基化反应都能取得不错的效果．对于富电子芳基碘化物（如取代基为甲基、甲氧基和苯基等）反应的产率要高于缺电子的芳基碘化物（如4－氰基碘苯）．对比底物为碘苯、溴苯以及氯苯与苯的芳基化反应情况，发现碘苯为底物时得到联苯的产率不错，溴苯则在反应中得到相对较低的产率，至于氯苯，反应则几乎不能发生．这是由于C－Cl键的均裂要比C－I键的均裂难度更大．当1，4－二碘苯被用做反应的底物时，反应能够得到69%产率的对三联苯产物，但用1－氯－4－碘苯与1－溴－4－碘苯作为反应的底物时，出乎预料的是反应同样能够得到72%与64%的对三联苯产物．

为了对正丁醇促进的对苯及其衍生物的直接芳基化反应有进一步的认识，将1，1’－二苯基乙烯（diyldibenzene）与2，2，6，6－四甲基哌啶－氮－氧化物（Tempo）这两种常用的自由基捕获剂加入到反应中．自由基捕获实验如图3所示．由图3可知，加入捕捉剂后，模板反应不再能检测出相应的联苯产物，可以说明此反应中存在着自由基机理．

图3　自由基捕获实验

表2 正丁醇与叔丁醇钾结合催化苯与芳基卤化物直接C－H芳基化的底物探索a

正丁醇与叔丁醇钾结合催化苯与芳基卤化物直接C－H芳基化反应的机理中包含单电子转移（SET）的过程．首先，在正丁醇与叔丁醇钾的帮助下，通过单电子转移的过程，卤化物自由基阴离子4从芳基卤化物1a中产生，4随后转变为可以和苯结合的自由基5，自由基5结合后生成了六元环的稳定自由基6，这一步的发生很快并且不能反转，在叔丁醇钾帮助下夺取了质子，因此，另一个自由基7产生了，自由基7随后与1a之间发生了自由基的链转移，生成了产物3a以及自由基4反应可能的机理如图4所示．

图4　反应可能的机理

3 结论

在正丁醇作为催化剂结合叔丁醇钾催化无过渡金属参与的苯的直接C－H芳基化反应中，当底物为芳基碘化物时，反应进行顺利并且得到了相应的联苯产物，对反应进行进一步研究，提出了无过渡金属参与的均裂芳环取代（HAS）机理．

参考文献：

［1］ A Dewanji，S Murarka，D P Curran，et al．Phenyl hydrazine as initiator for direct arene C－H arylation via base promoted homolytic aromatic substitution［J］．Org Lett，2013，15（23）：6 102－6 105．

［2］ Y Fujiwara，V Domingo，I B Seiple，et al．Practical C－H functionalization of quinones with boronic acids［J］．J Am Chem Soc，2011，133（10）：3 292－3 295．

［3］ C L Sun，B J Li，Z J Shi．Direct C－H transformation via iron catalysis［J］．Chem Rev，2011，111（3）：1 293－1 314．

［4］ N Uchiyama，E Shirakawa，R Nishikawa，et al．Iron－catalyzed oxidative coupling of arylboronic acids with benzene derivatives through homolytic aromatic substitution［J］．Chem Commun，2011，47（42）：11 671－11 673．

［5］ J Wen，J Zhang，S Y Chen，et al．Iron－mediated direct arylation of unactivated arenes［J］．Angew Chem Int Ed，2008，47 （46）：8 897－8 900．

［6］ D Liu，C Liu，H Li，et al．Direct functionalization of tetrahydrofuran and 1，4－dioxane：nickel－catalyzed oxidative C（sp3）－H arylation［J］．Angew Chem Int Ed，2013，52（16）：4 453－4 456．

n－butyl alcohol promoted direct C－H arylation of unactivated benzene with aryl halides

ZHU Yi－wei，SHI Yi－xin
（College of Biological and Chemical Engineering，Anhui Polytechnic University，Wuhu 241000，China）

Abstract：Simple and economic n－butyl alcohol can promot direct C－H arylation of benzene with aryl halides in the presence of potassium tert－butoxide through a chain homolytic aromatic substitution mechanism．This transition－metal－free aromatic C－H transformation offers a cheap and practical way to synthesize biaryls under mild conditions．

Key words：n－butyl alcohol；transition－metal－free；direct C－H arylation；green chemistry

作者简介：朱逸伟（1988－），男，江苏淮安人，讲师，博士．

基金项目：安徽省教育厅自然科学基金资助项目（KJ2014A014）

收稿日期：2015－11－09

文章编号：1672－2477（2016）01－0021－04

中图分类号：O69

文献标识码：A