益气舒心丸对急性冠脉综合征患者冠状动脉造影术中冠脉血流储备的影响

赵华云 王文会 陈伟强 杨红蕾 罗智敏 蔡世华

摘要：目的 观察益气舒心丸对急性冠脉综合征（ACS）患者冠状动脉造影（CAG）术中冠脉血流储备（CFR）的影响，探讨相关机制。方法 将101例ACS患者随机分为对照组49例和治疗组52例。对照组予西医常规治疗，不加用任何具有益气或活血作用的中药或中成药；治疗组在西医常规治疗基础上，加服益气舒心丸。治疗6个月后复查CAG，观察治疗前后气虚证、血瘀证积分和一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）、P-选择素（P-selectin）及CFR各指标的变化。结果 治疗后，治疗组气虚证、血瘀证积分较治疗前明显降低，优于对照组（P<0.01）；治疗组ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin较治疗前明显降低，NO较治疗前明显升高，均优于对照组（P<0.05）；治疗组CFR较对照组明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 益气舒心丸可改善ACS患者的气虚血瘀状态，改善血管内皮功能，减轻炎症反应，抑制血小板活化，从而稳定冠状动脉粥样硬化斑块，增加CFR。

关键词：益气舒心丸；急性冠脉综合征；冠状动脉造影术；冠脉血流储备；气虚证；血瘀证

中图分类号：R259.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）05-0033-04

Effects of Yiqi Shuxin Pills on Coronary Flow Reserve of Patients with Acute Coronary Syndrome in Coronary Angiography ZHAO Hua-yun， WANG Wen-hui， CHEN Wei-qiang， YANG Hong-lei， LUO Zhi-min， CAI Shi-hua （Cardiovascular Internal Medicine， Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Foshan 528000， China）

Abstract： Objective To observe the effects of Yiqi Shuxin Pills on the coronary flow reserve （CFR） of patients with acute coronary syndrome （ACS） in the coronary angiography （CAG）； To discuss its relevant mechanism of action. Methods Totally 101 patients with ACS were divided into control group （49 cases） and treatment group （52 cases）. Patients in the treatment group were treated with western therapy and Yiqi Shuxin Pills， while patients in the control group were treated with western therapy only. After treated for 6 months， CAG was reviewed to compare the CFR in both groups before and after the treatment. The blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome scores and the level of NO， ET-1， hs-CRP， sVCAM-1， P-selectin in blood of both groups before and after the treatment were observed. Results The blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）； The levels of ET-1， hs-CRP， sVCAM-1， P-selectin were obviously reduced and NO obviously increased in treatment group than those of control group （P<0.05）. The CFR in the treatment group was significantly better than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion Yiqi Shuxin Pills can improve the state of blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome， improve vascular endothelial function， relieve inflammatory reaction， lower the expression of platelet， stabilize atherosclerotic plaque of coronary artery， and then improve the CFR of ACS patients in CAG.

Key words： Yiqi Shuxin Pills； acute coronary syndrome； coronary angiography； coronary flow reserve； qi-deficiency syndrome； blood-stasis syndrome

基金项目：广东省科技厅立项课题（20120318076）；广东省中医药局课题（20131056）

通讯作者：王文会，E-mail：wwh511@163.com

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）已经成为严重危害人类健康的重要致死病因。目前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为ACS的常规治疗方法，并被越来越多的患者所接受，但冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）不能准确定位冠脉狭窄病变与心肌缺血的关系。研究表明，冠心病患者预后不是取决于狭窄程度而是取决于是否存在心肌缺血，干预没有功能意义的狭窄病变不能使患者获益[1]。冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）是指冠状动脉最大程度扩张时的血流量与静息状态下血流量的比值，用于对冠状动脉微循环状况的评估以及心肌灌注状况的评价，目前被认为是反映冠状动脉血流动力学改变的敏感指标之一。如何通过药物治疗以增加CFR和心肌灌注，进而减少PCI术后再狭窄和其他因CFR下降引起的临床不适，是目前研究的热点和难点。本研究采用冠脉造影数字跟踪技术测定52例ACS患者服用益气舒心丸前后CFR变化，并与对照组比较，探讨该药物对ACS患者CFR的影响。

1.4 治疗方法

对照组CAG前按常规给予负荷量氯吡格雷（赛诺非-安万特公司）300 mg和拜阿司匹林（拜耳公司）300 mg，PCI后给予拜阿司匹林、氯吡格雷、酒石酸美托洛尔（阿斯利康公司）、培哚普利（法国施维雅公司）、阿托伐他汀（辉瑞公司）、依诺肝素钠注射液（塞诺非-安万特公司）等药物。不使用任何具有益气或活血作用的中药或中成药。治疗组在对照组西医常规治疗基础上，加服益气舒心丸（佛山市中医院制剂中心配制，粤药准字Z20070408，主要成分为党参、三七、女贞子、白术、丹参等），每次1包（10 g），每日早晚各1次。2组均3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5 冠脉造影及介入术

CAG采用Judkins法，遵循2012年版《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[4]，介入操作由我科具有介入资质的2位主任医师完成。造影质量控制按陈氏等[5]《冠脉造影数字跟踪技术测量冠脉血流速度的临床研究》中的方法进行。

1.6 观察指标与方法

1.6.1 中医证候积分 按《活血化瘀研究与临床》[6]方法对血瘀证候计分：心绞痛根据轻、中、重分别计6、10、15分，舌质紫黯或有瘀斑、口唇及齿龈黯、舌下脉络曲张、脉涩或结代每项计10分。按《中医虚证辨证参考标准》[7]中气虚证的诊断标准对气虚证候计分：心悸计18分，神疲乏力计16分，少气懒言计12分，短气计10分，胸闷计6分，自汗、纳差各计5分，大便溏计4分，失眠多梦、面色淡白、腰膝酸软各计3分，舌淡或淡胖有齿痕、脉虚无力（软、弱、濡、细等）或结代各计1分。

1.6.2 实验室指标 一氧化氮（NO）采用硝酸还原法检测，内皮素-1（ET-1）采用放射免疫均相竞争法测定，高敏C反应蛋白（hs-CRP）采用免疫透射浊度法检测，可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）、P-选择素（P-selectin）采用流式细胞仪检测，均按试剂盒和仪器说明书进行操作。于患者纳入研究时及治疗结束后各检测1次。

1.6.3 冠脉血流储备 依据文献[8]，先用硝酸甘油0.2 mg冠脉内注射，3～4 min后CAG测定血流速度，冠脉内弹丸式注射腺苷，重复血管造影，采集图像。运用数字跟踪技术软件选择当前帧（n）图像中造影剂前端位置为参照点，图像进到下一帧（n+1）或第（n+m）帧，然后测量第n帧或n+m帧中造影剂前端到参照点的距离（L，cm），计算血流速度（CFV）。CFV（cm/s）=L/t（t=m×0.04），t为m帧间历时（s），0.04为每帧历时40 ms。CFR为注射前后CFV比值（药后CFV÷药前CFV）。分别测定狭窄超过50%的血管CFR，且以PCI术后CFR为治疗前数据，治疗结束后重复CAG，并测定原病变冠状动脉的CFR。

1.7 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，符合正态分布采用t检验，不符合正态分布用非参数检验；计数资料用率表示，率的比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血瘀证、气虚证积分比较

治疗前2组患者气虚证、血瘀证积分差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血瘀证、气虚证积分均下降（P<0.01），治疗组明显低于对照组（P<0.01），见表2。

2.2 2组治疗前后实验室相关指标比较

2组患者治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，治疗组ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin较治疗前降低，NO较治疗前升高，均优于对照组（P<0.05），见表3。

2.3 2组患者治疗前后冠脉血流储备比较

治疗前2组患者CFR比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。2组患者治疗后CFR均较治疗前提高，治疗组高于对照组（P<0.05），见表4。

3 讨论

增加冠脉和心肌的血流储备是冠心病治疗对策的重大进展，其意义已为大量严密科学设计的随机临床试验所证实。目前多数研究以Doppler导丝测定CFV并计算CFR，称为金标准[9]。该方法是一种有创性检查方法，易损伤血管内皮，诱发血管痉挛，且其稳定性所受影响较多。而采用冠脉造影数字跟踪技术测定CFV[5]并计算出CFR，不仅降低了医疗风险，而且所测的血流速度是一个瞬间的平均血流速度，可以反映冠脉血流的整体状况，且可反复测量，并用图表的形式描记冠脉血流从近端到远端的整个变化过程，结果与“金标准”呈显著正相关[10]。

ET是血管内皮细胞合成的主要缩血管因子，NO是内皮细胞产生的主要血管舒张因子，内皮功能损伤时，血浆ET水平升高和/或NO水平下降，两者比例失衡可导致血管舒缩功能异常。P-selectin作为血小板活化最直接的标志和炎症反应的重要介质，在冠心病的发生、发展过程中起重要作用。它参与炎症反应、动脉粥样硬化和血栓形成，而且可以从一定程度上预测冠状动脉的病变程度，从而为冠心病严重程度的判断提供依据，对临床诊断有一定的应用价值[11]。hs-CRP是人体非特异性炎症反应最敏感的标志物之一，对冠心病患者的临床危险分层有重要参考价值。研究表明，血清P-selectin、hs-CRP水平升高与ACS的发生密切相关，可作为判断ACS患者粥样斑块是否稳定以及观察病情变化的血清学指标之一[12]。

炎症反应参与ACS斑块破裂及血栓形成。研究显示，ACS患者循环血液中VCAM-1表达量显著高于对照人群，在校正其他相关因素后VCAM-1与ACS患者主要心血管事件（MACE）预后存在关联[13]。这表明循环血液中VCAM-1表达量反映了动脉粥样硬化斑块的负荷，从而能作为预测MACE的预后指标。

根据ACS患者的临床证候特征，本病属于中医学“胸痹心痛”“真心痛”等范畴。其根本病机为“本虚标实”，气虚证和血瘀证为冠心病的基本证候和基本病理变化，且以气虚血瘀证组合更多见。研究表明，血瘀、气虚贯穿于ACS介入术后1年的整个病程，益气活血中药可有效干预ACS介入术后患者血瘀、气虚及阳虚证候要素[14]。益气舒心丸是本院根据中医理论研制而成的中药复方制剂，以党参、白术、白芍、三七、丹参、砂仁为主，具有标本兼治，益气活血通脉的功效，临床主要用于气虚血瘀及气滞血瘀之冠心病、心绞痛、心律失常等[15-16]。

本课题采用冠脉造影数字跟踪技术测定了52例ACS患者服用益气舒心丸前后CFR的变化，并与对照组49例比较，结果显示，治疗后，治疗组ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin较治疗前降低，NO较治疗前升高，优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，2组患者血瘀证、气虚证积分不同程度下降，且治疗组下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗后，治疗组的CFR较对照组明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。

以上研究结果表明，益气舒心丸可能通过改善ACS患者的血管内皮功能，抗炎症反应，抑制血小板活化，从而稳定冠状动脉粥样硬化斑块，并且改善了ACS患者的气虚血瘀状态，增加ACS患者CFR，并有可能预防MACE的发生，从而提高冠心病患者的生存率。但本研究样本量偏少，随访时间较短，长期的临床效果尚需大样本、多中心的临床研究进一步明确。

参考文献：

[1] 任凤波，刘俊明，梁岩.冠状动脉造影联合FFR在冠心病介入治疗中的应用分析[J].重庆医学，2014，13（12）：1439-1442.

[2] BERTRAND M E， SIMOONS M L， FOX K A， et al. Management of acute coronary syndromes：acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation：recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J，2000，21（17）：1406- 1432.

[3] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第一辑[M]. 1993：41-45.

[4] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012（简本）[J].中华危重症医学杂志：电子版，2012，40（4）：18-26.

[5] 陈兴新，骆秉铨，杨瑞华，等.冠脉造影数字跟踪技术测量冠脉血流速度的临床研究[J].生物医学工程学杂志，2007，24（2）：294-298.

[6] 王阶.活血化瘀研究与临床[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：25-29.

[7] 沈自尹，王文健.中医虚证辨证参考标准[J].中西医结合杂志，1986， 6（10）：598.

[8] 张勇，唐小霞，曹邦明，等.冠脉造影正常患者内皮功能与冠脉血流储备能力的研究[J].湖南师范大学学报（医学版），2014，11（4）：25-28.

[9] VRUBLEVSKY A V， BOSHCHENKO A A， KARPOV R S， et al. Reduced coronary flow reserve in the coronarysinus is a predictor of hemodynamically significant stenoses of the left coronary artery territory[J]. Eur J Echocardiography，2004，5（4）：294-303.

[10] 骆秉铨，陈兴新，钱菊英，等.冠脉造影数字跟踪法测定冠脉血流速度与Doppler血流速度相关分析[J].中国微循环，2005，6（9）：193-196.

[11] 王琼，戴晓燕.P-选择素、hsCRP在急性冠脉综合征中作用的研究新进展[J].心血管康复医学杂志，2015，24（1）：108-110.

[12] 杨礼，黄怡，罗立.P-选择素、高敏C反应蛋白与急性冠状动脉综合征发病的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2014，24（8）：91-94.

[13] 杨群芳，严伟玲.血清可溶性粘附分子ICAM-1和VCAM-1与急性冠脉综合征及其预后的关系[J].湖北科技学院学报（医学版），2014，28（4）：285-288.

[14] 张大武，王承龙，王培利，等.益气活血中药干预介入后急性冠脉综合征患者的中医证候演变[J].中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（4）：385-388.

[15] 罗子幸，陈伟强，赵华云，等.舒心丸治疗胸痹气阴两虚兼血瘀证的临床研究[J].中医药通报，2006，5（2）：51-52.

[16] 贺青军，赵华云，陈伟强，等.舒心丸治疗冠心病稳定型心绞痛60例临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（7）：764-765.