以米托蒽醌为基础的联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病的脏器毒性和疗效分析

马茉莉

【摘要】 目的 探讨以米托蒽醌（MTZ）为基础的联合化疗治疗由急性淋巴细胞白血病产生的脏器毒性的临床疗效。方法 110例急性淋巴细胞白血病患者作为研究对象， 将其随机分成A组（65例）与B组（45例）， A组患者给予MTZ为基础的联合化疗方法进行治疗， B组患者给予以柔红霉素（DNR）为基础的联合化疗方案进行治疗， 观察两组患者的治疗效果以及毒副作用情况。结果 A组患者急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗效果明显较B组好（P<0.05）， A组患者5年内白血病复发率明显较B组低（P<0.05）， 两组患者5年内的无病生存率相近， 差异无统计学意义（P>0.05）；A组患者心脏毒性（心电图、心肌酶、心功能异常）发生率明显较B组低（P<0.05）。结论 应用MTZ为基础的联合化疗方案对急性淋巴细胞白血病患者进行治疗， 其产生的脏器毒性较小， 临床治疗效果较显著， 值得临床应用推广。

【关键词】 米托蒽醌；化疗；急性淋巴细胞白血病；脏器毒性；疗效分析

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by mitoxantrone （MTZ）-based combined chemotherapy in the treatment toxicity of viscera by acute lymphoblastic leukemia. Methods A total of 110 patients with acute lymphoblastic leukemia as study subjects were randomly divided into group A （65 cases） and group B （45 cases）. The group A received MTZ-based combined chemotherapy for treatment， and the group B received combined chemotherapy on the basis of daunorubicin （DNR） for treatment. Curative effects， toxic and side effects were observed in the two groups. Results The group A had obviously better curative effect by remission induction in acute lymphoblastic leukemia than the group B （P<0.05）， and it also had lower recurrence rate of leukemia within 5 years than the group B （P<0.05）. The two groups had similar disease-free survival rate within 5 years， and their difference had no statistical significance （P>0.05）. The group A had much lower incidence of cardiotoxicity （abnormal electrocardiogram， myocardial enzyme and cardiac function） than the group B （P<0.05）. Conclusion Implement of MTZ-based combined chemotherapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia shows low toxicity of viscera and remarkable clinical effect. It is worth clinical application and promotion.

【Key words】 Mitoxantrone； Chemotherapy； Acute lymphoblastic leukemia； Toxicity of viscera； Analysis of curative effect

MTZ是一种人工合成的蒽环类的抗肿瘤药物， 与阿霉素具有相似的化学结构， 其疗效比柔红霉素、阿霉素高， 或疗效相当， 其具有毒副作用小的特点[1]， 尤其是其对心脏产生的毒性较低， 已被广泛应用于临床急性淋巴细胞白血病的治疗中去[2]。本研究选取本院收治的110例急性淋巴细胞白血病患者作为研究对象， 探讨分析以MTZ为基础的联合化疗治疗由急性淋巴细胞白血病产生的脏器毒性的临床疗效， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2009年7月～2010年8月收治的110例急性淋巴细胞白血病患者作为研究对象， 其中男60例， 女50例；年龄5～75岁， 平均年龄（28.5±16.5）岁；所有患者均经临床诊断及相关检查确诊， 其中初治98例， 复发12例。按FAB分类， L1 30例， L2 52例， L3 28例， 临床分型其中高危型25例， 标危型85例。110例患者随机分成A组（65例）与B组（45例）。

1. 2 方法 A组患者给予MTZ为基础的联合化疗方法进行治疗， 诱导缓解期治疗：治疗应用VMLP（长春新碱、MTZ、左旋门冬酰胺酶、泼尼松）方案， 给予静脉滴注6 mg/m2的MTZ， 1次/周， 连用4次， 静脉推注2 mg/m2的长春新碱， 1次/周， 连用4次， 肌内注射8000 U/m2左旋门冬酰胺酶， 每2天1次， 共用10次， 2 mg/kg泼尼松， 连用3周， 第4周减停；巩固治疗：应用CAP（环磷酰胺、阿糖胞苷和疏嘌呤）进行治疗， 在早期应用同诱导缓解期相同的VMLP方案进行强化治疗， 然后应用VM26+Ara-C方案进行继续治疗， 每次静脉滴注160 mg/m2的VM26， 静脉滴注300 mg/m2阿糖胞苷， 该方案在第1、4、8、11天时各用1次， 共用4次。以后患者每年第6个月应用VMLP进行治疗， 在第12个月应用VM26+Ara-C进行治疗， 每3个月使用一次COAP（环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷和泼尼松）， 间歇期用VP方案， 即长春新碱和泼尼松， 口服甲氨喋呤和巯嘌呤进行维持治疗， 使用大剂量甲氨喋呤预防治疗髓外白血病， 3 g/（m2·次）， 并应用三联鞘注。B组患者给予以DNR为基础的联合化疗方案进行治疗， 以上方案中使用DNR将MTZ替代， 其余治疗方法相同。两组均给予治疗4年时间， 4年后停药进行观察。另外， 在两组患者治疗期间要给予全面对症支持治疗， 如成分输血、粒细胞集落刺激因子、应用升白细胞药物、中药治疗等， 如患者伴有感染要使用有效的抗生素进行治疗以控制感染。在患者化疗前后要常规做各种检查， 如血常规、骨髓象、肝肾功能、心电图等检查， 每周要做两次血常规检查。观察患者用药后的不良反应现象， 记录患者是否发生恶心呕吐、胸闷、心悸、心律不齐、口腔溃疡以及脱发等不良反应， 出现心电图异常、心肌酶异常或者心功能异常的可以考虑为心脏毒性。

1. 3 疗效评定标准 按照1987年全国血液会议制定的标准[3]， 根据患者的临床表现、体征、外周血象、骨髓象以及相关实验室检查分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）三级。

1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验；等级资料比较采用Ridit检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者临床疗效比较 治疗4周后， A组患者急性淋巴细胞白血病诱导CR 63例， PR 1例， NR 1例， B组CR 38例， PR 6例， NR 1例， A组患者急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗效果明显较B组好（P<0.05）。见表1。A组患者5年内白血病复发率为23.1%（15/65）， B组为40.0%（18/45）， A组患者5年内白血病复发率明显较B组低（P<0.05）；A组患者5年内的无病生存率为69.2%（45/65）， B组为55.6%（25/45）， 两组患者5年内的无病生存率相近， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 2 两组患者不良反应比较 A组患者在诱导缓解治疗的早期死亡5例， 死亡率为7.7%， 均为高危型而死于2周内， 4例检查时发现外周血白细胞计数>100×109/L， 1例外周血白细胞计数>50×109/L， 均在口服泼尼松后白细胞降到50×109/L

以下时开始进行诱导治疗， 5例死亡患者中有1例死于败血症， 其余死于颅内出血。B组患者死亡4例， 死亡率为8.9%， 均属于高危型， 3例死因为颅内出血， 1例为感染。A组患者外周血白细胞计数最低值均<2.0×109/L， 其中中性粒细胞<0.5×109/L的总天数为（8.49±3.78）d， B组患者为（6.25±3.04）d， A组明显较B组时间长（P<0.05）；A组患者血小板<20×109/L的总天数为（6.30±2.88）d， B组为（6.00±2.77）d， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。A组患者心脏毒性发生率为1.5%（1/65）， B组为20.0%（9/45）， A组心脏毒性发生率明显低于B组（P<0.05）；A组患者发生恶心呕吐、脱发、肝功能异常、口腔溃疡以及感染的发生率与B组相比， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

白血病属于造血干细胞的恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞由于其增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制而会在骨髓以及其他造血组织中发生大量增殖与累积的情况， 并能够在其他组织与器官上发生浸润， 同时能够抑制正常造血功能[4]。临床上表现出不同程度的感染发热、贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大以及骨骼疼痛的症状。急性淋巴细胞白血病的发生主要是由于未分化或分化较差的淋巴细胞在造血组织中出现无限增殖而导致的恶性血液病。患者在早期多表现出倦怠、倦怠或烦躁、食欲下降、偶有呕吐的临床症状。部分患者患病早期表现出病毒性上呼吸道感染的症状， 或发生皮疹， 然后出现无力等症状。骨、关节疼痛也是白血病患者较常见的症状。患者出现发热的原因多是由于继发感染。出现出血症状的患者约半数有牙龈出血、鼻衄以及皮肤紫癜或瘀点、瘀斑， 偶见颅内出血症状。出血原因与血小板质与量发生异常有关， 也与白血病细胞对血管壁产生浸润性损害， 造成渗透性增加有关。白血病细胞浸润脏器所导致的症状中， 约有2/3的患者会表现出脾脏轻或中度肿大， 肝脏多发生轻度肿大， 质软， 淋巴结肿大一般较轻， 仅在颌下、颈、腋下、腹股沟等处发生。发生腹腔淋巴结浸润的患者常会发生腹痛的症状。患者中约有1/4主要以骨或关节痛为起病。白血病产生的多药耐药机理相对较复杂， 这可能和多药耐药基因及其表达产物P170的表达过高， 多药耐药相关蛋白基因及其产物（MRP）表达过度， 拓扑异构酶Ⅱ发生异常改变等有关。

MTZ属于一种人工合成的蒽环类抗癌新药， 它的化学结构和阿霉素（adriamycin， ADM）极其相似， 拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）是它的靶酶[5]。MTZ属于非特异性细胞周期药物， 其能作用于染色体的复制过程， 使细胞在G2期被阻断， 可杀灭任何细胞周期的肿瘤细胞。能和处于各个周期细胞的DNA相互结合而发挥抗肿瘤的作用。MTZ具有平面型芳香环， 容易嵌入DNA双螺旋体的碱基对中， 将碱基对分开， 使单链和双链相断裂。另外， MTZ能够抑制RNA聚合酶， 能够抑制核酸的合成进而造成致癌细胞的凋亡。MTZ和其他的非蒽环类的药物之间不会产生交叉耐药性， 故在和长春新碱、阿糖胞苷、依托泊苷等联合应用时会产生协同作用。

MTZ细胞毒性作用较强， 它对机体的正常细胞产生的毒性也较大。本研究中， MTZ对于骨髓的抑制作用与DNR相比明显较强， 其主要表现为中性粒细胞缺乏期持续的时间较长， 而血小板下降的时间与DNR相比差别不大。而应用化疗方案的治疗过程中， 中性粒细胞缺乏期持续的时间的长短与机体的感染之间存在着较为密切的关系。因此， 在应用MTZ对急性淋巴细胞白血病患者进行治疗时， 应该特别注重支持疗法的辅助治疗， 及时给予患者使用粒系集落刺激因子， 尽量减少粒细胞缺乏的持续时间， 同时要注意使用药物预防感染， 在诱导缓解治疗前尽量将感染控制好， 在粒细胞缺乏期机体发生发热症状刚发生时就使用有效的抗菌治疗， 预防机体发生败血症。MTZ具有较强的抗白血病活性， 且其对心脏产生的毒性相对较低， 故已被广泛应用到白血病的治疗中去。本研究中， 以MTZ为主联合化疗组患者急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗效果明显较以DNR为主联合化疗组好。

综上所述， 以MTZ为基础的联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病的临床效果较好， 其主要的毒副作用是对骨髓的抑制作用， 其次为消化道反应， 而其对机体产生的脏器毒性较小， 能很好的提高患者生活质量， 延长患者寿命， 是一种整体较好的抗白血病药物， 值得临床应用推广。

参考文献

[1] 陆婧媛.三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病疗效分析.福建医科大学， 2012.

[2] 王艳丽. TAE和MAE方案治疗复发难治性急性白血病的临床观察.山东大学， 2010.

[3] 许慧. MA方案治疗成人急性非淋巴细胞白血病的疗效分析. 中国医学创新， 2013（8）：97-98.

[4] 杨小珠， 刘庭波， 郑静. CALLG2008方案治疗成人急性淋巴细胞白血病的单中心疗效分析.中国实验血液学杂志， 2013， 21（4）：52-62.

[5] 孟德润， 戴志行， 李晓云， 等. 以米托蒽醌为主的联合化疗治疗急性白血病的临床观察. 哈尔滨医科大学学报， 1997（6）：476-477.

[收稿日期：2015-11-02]