帕金森病轻度认知功能障碍研究进展

400016 重庆市，重庆医科大学附属第一医院神经内科



·新进展·

帕金森病轻度认知功能障碍研究进展

【摘要】帕金森病轻度认知功能障碍(PD-MCI)是指由帕金森病(PD)所致的对日常生活功能影响很小且没有进展为痴呆的一组认知功能障碍综合征，对预测帕金森病痴呆(PDD)的风险有潜在价值。随着国际运动障碍协会(MDS)对PD-MCI诊断标准的提出，一系列研究应用此标准在PD-MCI发生、发展等方面提供新观点，并对此诊断标准的合理性进行初步评价。本文就PD-MCI的流行病学及危险因素、临床亚型特点、诊断、转归、治疗做一综述，提示PD-MCI发病率较高，有多种临床亚型，但目前尚缺乏有效的治疗手段，需要更深入的研究加以探索。

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【关键词】帕金森病；轻度认知功能障碍；痴呆；危险因素；预后；治疗

曲小丽，余刚.帕金森病轻度认知功能障碍研究进展[J].中国全科医学，2016，19(12)：1371-1374.[www.chinagp.net]

Qu XL,Yu G.Research progress of Parkinson disease with mild cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1371-1374.

随着我国社会人口的老龄化,认知功能障碍对人群健康的影响日益突出。认知功能障碍是帕金森病(PD)常见的非运动症状。研究发现，近50%的PD患者在10年后进展为痴呆[1]。帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia,PDD)是指在PD基础上，1年后隐匿出现缓慢进展的认知功能障碍，且此认知功能障碍足以影响患者的日常生活能力[2]。PDD影响了患者的生活质量，极大增加了陪护人员的负担，消耗了大量医疗资源[3]。通过对帕金森病轻度认知功能障碍(Parkinson disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)的相关文献进行回顾，明确了轻度认知功能障碍(MCI)在非痴呆PD 患者中普遍存在，且可预示着PDD的发生。但因对PD-MCI无统一的定义，研究进展受到限制[4]。因此，国际运动障碍协会(MDS)于2012年提出统一的PD-MCI诊断标准[5]，内容包括简略评价(Ⅰ级标准)和全面评价(Ⅱ级标准)(见表1)。近年来，国外学者使用此标准进一步研究PD-MCI，并对此标准的合理性进行初步探讨。

1PD-MCI定义

MCI最初作为阿尔茨海默病的前驱症状被提出，后来逐渐沿用至其他可引起认知功能障碍和痴呆的神经退行性疾病[6-7]。早在2003年Knopman等[8]初步建议的PD- MCI诊断标准包括:(1)患者主诉认知功能减退，且最好经可靠来源佐证；(2)认知功能减退对日常功能影响很小且没有进展为痴呆；(3)认知功能减退不能简单归因于老化。在此基础上，2012年由MDS提出了广为学术界接受的PD-MCI诊断标准[5]：(1)由患者或知情者报告、临床医师发现的认知功能减退；(2)认知功能减退应在相关量表测验中有所反映；(3)认知功能减退不应显著影响功能独立性。新标准的改进在于医护人员也可作为信息的提供者，并确定了具体的神经心理测验及分界值，可定量测定认知功能减退程度。

表1　PD-MCI诊断标准

注：PD=帕金森病，MDS=国际运动障碍协会，PDD=帕金森病痴呆，PD-MCI=帕金森病轻度认知功能障碍

2PD-MCI的流行病学及危险因素

在一项样本量为123例PD患者的研究中，采用PD-MCI Ⅱ级标准，将神经心理测验诊断界值定为低于参考值1.5个标准差，新诊断为PD患者PD-MCI发病率为35%[9]。另有研究将神经心理测验诊断界值定为单域内至少2项测验低于参考值1.5个标准差或多域中各域至少1项测验低于参考值1.5个标准差，可以得到较好的灵敏度及特异度，PD患者PD-MCI发病率为30%～37%[10]。由此可见，有相当一部分PD患者在诊断初期即出现认知功能的改变。Goldman等[11]使用MDS拟定的PD-MCIⅡ级标准对确诊的48例PD-MCI患者与28例认知功能正常的PD(PD-cognitive normal，PD-CN)患者进行比较，发现两组在运动症状严重程度方面有差异，但在发病年龄、教育水平、病程、是否使用缓解运动症状及非运动症状(如幻觉、睡眠、情绪等)的药物等方面无差异。

3PD-MCI临床亚型特点

既往的PD-MCI临床亚型根据有无记忆力受损及受损域个数分为遗忘单域型、遗忘多域型、无遗忘单域型、无遗忘多域型。PD-MCI诊断标准[5]将PD-MCI临床亚型细化，提出5个认知域，分别为注意力/工作记忆力、执行力、记忆力、语言流畅性、视空间能力，并根据受损认知域的个数分为单域亚型、多域亚型。了解PD-MCI临床亚型特点有助于进一步探索不同认知域受损是否具有不同神经生物学基础及临床病程[11]。Goldman等[11]使用不同诊断界值(包括低于参考值1、1.5、2、2.5个标准差)得出样本中的PD-MCI患者多数为多域受损，且在使用低于参考值2个标准差作为诊断界值时，执行力受损最常见。Marras等[12]亦得到相似结果，样本中大部分患者(93%)属于PD-MCI多域亚型。这与过去的研究结果不同，过去报道无论是遗忘型[13]或非遗忘型[14-16]均以单域受损为主。造成PD-MCI多域亚型发生率高的原因可能包括所使用的神经心理测验量表数量、认知域数量及分型、PD病程、研究对象的不同；同时反映了PD-MCI诊断标准的特点，对多域受损仅需相应认知域1项测验异常，而单域受损则需相应认知域2项测验异常[11]。Marras等[12]对PD-MCI临床亚型标准重新定义，要求无论单域受损或多域受损，各认知域中至少有2项测验异常，结果样本中单域受损占多数，且以执行力、视空间力受损为主，这与既往Goldman等[14]研究相一致。对PD-MCI临床亚型的最佳定义尚需多中心、大样本量进一步研究。另外，从上述研究可见，无论哪种定义方式，执行力受损在PD-MCI患者中均是最常见的。有研究已发现，多巴胺能类神经递质的改变与人的执行功能受损关系密切，执行功能可反映大脑额叶的损害，特别是背外侧前额皮质的损害，这种损害最终导致黑质纹状体多巴胺通路和中脑皮质通路的退化[10]。另一研究显示，早期PD患者中，黑质纹状体多巴胺能不足与执行功能受损有关，而与记忆力、视空间能力受损无关[17]。由此可见，执行力受损很可能是PD-MCI中较早出现的症状。

4PD-MCI诊断

4.1神经心理测验的分界值过去的研究指出确定诊断界值关系到PD-MCI的发病率及发病特点，并分别使用低于参考值1、1.5、2个标准差作为界值计算发病率，得到PD-MCI发病率在样本中跨度大(10%～90%)[11]。PD-MCI诊断标准中对神经心理测验在诊断PD-MCI的界值上推荐使用低于参考值的1～2个标准差。诊断界值的选择直接影响某一方法对PD-MCI检测的灵敏度，进而影响对这类患者的临床处理及在相关研究中是否有资格入选。Goldman等[11]采用PD-MCIⅡ级标准，计算出所使用的神经心理测验在不同诊断界值(低于参考值1、1.5、1.96、2、2.5个标准差)的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，结果显示将低于参考值2个标准差作为诊断界值时，PD-MCI诊断的灵敏度及特异度最佳。

4.2全面认知功能评价PD-MCIⅠ级标准提出蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、帕金森病认知评定量表(PD-CRS)、帕金森病量表-认知(SCOPA-Cog)、痴呆量表(MDRS)可用于评估全身认知功能，这些量表在临床实践中易获得，若在PD-MCI诊断中有较好的灵敏度，可广泛用于临床。Marras等[12]使用PD-MCIⅡ级标准作为金标准对简易智力状态量表(MMSE)、SCOPA-Cog、MoCA在PD-MCI诊断效度上进行检测，发现3者均不能获得理想的灵敏度和特异度；同时发现，3者在PD-MCI评估、诊断上无差异。确诊PD-MCI患者主要用于临床研究，其所需要的是具有高特异度的测验，使得目标人群被包括在内，确保结果得到合理分析。对于MoCA、MMSE、SCOPA-Cog 3项测验，高特异度可通过降低诊断界值来实现，但同时降低了灵敏度。

4.3病前认知功能的评价根据PD-MCI诊断标准若将病前认知功能降低作为诊断依据之一，人群中PD-MCI发病率将明显升高。同时，韦氏成人阅读测验(WTAR)作为推荐的评估量表，Goldman等[11]通过正规的神经心理测验对其进行检测，发现WTAR与整体智能、言语智能密切相关，但与其他认知域相关性小。另外，对发病前后认知功能的比较尤其适用于对认知功能降低十分敏感的人群，如一个高薪职员即使认知功能有轻度降低亦可致其不能继续工作。因此，这种评估手段是否恰当仍需在量表的选取、适用的人群、定义的标准上做进一步研究。

4.4认知域与测验在大多数PD-MCI研究中，对各认知域评估使用的量表数量从2～7个不等[11，18]。数量过多或不平衡可能造成PD-MCI分型的偏倚[5]，少于2个对诊断及分型可能是不合理的[19]。Biundo等[18]发现连线测验(TMT)、复合分析测试(ROCF copy)、额叶评估测试(FAB)、数字广度倒推、Rey听觉词语学习测试(RVLT)即时回忆在PD-MCI诊断上表现出很好的特异性，同时TMT-B、ROCF copy、RVLT即时回忆是所有被检测量表中特异度最好的，若使用有效的诊断界值，这些涉及语言记忆力、注意力、视空间能力缺陷的神经心理测验可很好的对PD患者进行PD-MCI筛查、诊断。有研究在各认知域测验分组方面发现，有些测验有潜在重复性(如视空间测验中包括执行力)，有些测验可能对多部位受损均敏感(如分类流畅性与额部、颞叶/后皮质受损有关)[20-21]。

5PD-MCI转归

Pedersen等[7]证实了使用PD-MCIⅠ级诊断标准在第1年随访期内确诊PD-MCI者早期发生痴呆风险明显增加；在接下来3年的随访期确诊PD-MCI者，超过25%进展为痴呆，而无MCI的PD组，仅少于1%进展为痴呆；经过1年随访，被诊断为PD-MCI者几乎半数进展为痴呆。这表明PD-MCI Ⅰ级标准对PD患者在预测PDD风险上可靠。另外，对确诊PD的患者第1年内重复进行神经心理测验可提高早期PD易患MCI的预测价值。Broeders等[9]发现最初无痴呆的122例PD患者，经过1年随访，17%被诊断为PDD。尽管诊断PDD无需神经心理测验，但对早期排除了PDD的患者，在随后1年里应至少重新评估1次，以减少PDD漏诊率[8]。既往有研究发现，高教育水平可能使PD患者的认知功能有一定程度的保留[22]；Pedersen等[7]对早期PD患者研究发现，PD-MCI组与PD-CN组比较，两组在教育水平上有差异；经过5年随访，部分MCI进展为PDD，部分未进展，然而经比较发现进展组与未进展组在教育水平上无差异，而在年龄、注意力、语言记忆力上有差异。低教育水平是否可增加PD-MCI进展至PDD的风险尚不明确。

6PD-MCI治疗

与PD运动症状相比，PD的认知功能障碍缺乏有效的治疗手段。同时，对PDD、PD-MCI也缺乏大型随机双盲对照试验。到目前为止，对PD患者尚无可减缓或终止认知功能减退的干预手段。在过去10年里，利凡斯的明是唯一被证实治疗 PDD 有效的药物[23-24]。一项大型随机对照前瞻性试验结果显示，与安慰剂相比，B型单胺氧化酶抑制剂司来吉兰对无痴呆的PD患者有改善认知功能作用，尤其是执行力和注意力[25]。近年来，PD-MCI非药物治疗备受关注。目前的治疗手段主要包括认知功能训练、体能锻炼、物理治疗、音乐及艺术治疗、无创脑刺激技术，且多为非盲初步研究。研究发现，经过严格的认知功能训练、程序化脑训练，PD-MCI患者完成任务的速度提高，视觉记忆有改善。另外一项为期12周的研究表明，24例PD患者经过探戈练习与8例学习理论课程的PD患者相比，在视空间水平、执行力改善方面有差异，且效果可持续到干预后10～12周。尚无证据表明重复经颅磁刺激可显著改善PD患者的认知功能[23]。

作者贡献：曲小丽进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；余刚进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]Cosgrove J,Alty JE,Jamieson S.Cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Postgrad Med J,2015,91(1074):212-220.

[2]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组.帕金森病痴呆的诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志,2011,44(9):635-637.

[3]Vossius C,Larsen JP,Janvin C,et al.The economic impact of cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(8):1541-1544.

[4]Litvan I,Aarsland D,Adler CH,et al.MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:critical review of PD-MCI[J].Mov Disord,2011,26(10):1814-1824.

[5]Litvan I,Goldman JG,Tröster AI,et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Mov Disord,2012,27(3):349-356.

[6]Gibb WR,Lees AJ.The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1988,51(6):745-752.

[7]Pedersen KF,Larsen JP,Tysnes OB,et al.Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease:the Norwegian ParkWest study[J].JAMA Neurol,2013,70(5):580-586.

[8]Knopman DS,Boeve BF,Petersen RC.Essentials of the proper diagnoses of mild cognitive impairment,dementia,and major subtypes of dementia[J].Mayo Clin Proc,2003,78(10):1290-1308.

[9]Broeders M,de Bie RM,Velseboer DC,et al.Evolution of mild cognitive impairment in Parkinson disease[J].Neurology,2013,81(4):346-352.

[10]Dalrymple-Alford JC,Livingston L,MacAskill MR,et al.Characterizing mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(4):629-636.

[11]Goldman JG,Holden S,Bernard B,et al.Defining optimal cutoff scores for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2013,28(14):1972-1979.

[12]Marras C,Armstrong MJ,Meaney CA,et al.Measuring mild cognitive impairment in patients with Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2013,28(5):626-633.

[13]Aarsland D,Bronnick K,Williams-Gray C,et al.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:a multicenter pooled analysis[J].Neurology,2010,75(12):1062-1069.

[14]Goldman JG,Weis H,Stebbins G,et al.Clinical differences among mild cognitive impairment subtypes in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2012,27(9):1129-1136.

[15]Aarsland D,Brønnick K,Larsen JP,et al.Cognitive impairment in incident,untreated Parkinson disease:the Norwegian ParkWest study[J].Neurology,2009,72(13):1121-1126.

[16]Sollinger AB,Goldstein FC,Lah JJ,et al.Mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:subtypes and motor characteristics[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(3):177-180.

[17]Siepel FJ,Brønnick KS,Booij J,et al.Cognitive executive impairment and dopaminergic deficits in de novo Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2014,29(14):1802-1808.

[18]Biundo R,Weis L,Pilleri M,et al.Diagnostic and screening power of neuropsychological testing in detecting mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].J Neural Transm (Vienna),2013,120(4):627-633.

[19]Schinka JA,Loewenstein DA,Raj A,et al.Defining mild cognitive impairment:impact of varying decision criteria on neuropsychological diagnostic frequencies and correlates[J].Am J Geriatr Psychiatry,2010,18(8):684-691.

[20]Williams-Gray CH,Foltynie T,Brayne CE,et al.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson′s disease cohort[J].Brain,2007,30(Pt 7):1787-1798.

[21]Pagonabarraga J,Kulisevsky J,Llebaria G,et al.Parkinson′s disease-cognitive rating scale:a new cognitive scale specific for Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2008,23(7):998-1005.

[23]Goldman JG,Weintraub D.Advances in the treatment of cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(11):1471-1489.

[24]Zhu AJ，Tan SY，Zhang SS.Clinical curative effect of pramipexole dopamine receptor agonist in the treatment of advanced Parkinson′s disease[J]. Chinese Journal of Difficult and Complicated Cases,2015,14(1):26-28.

朱爱军,谭绍云,张双双.普拉克索联合美多巴治疗晚期帕金森病临床疗效观察[J].疑难病杂志,2015,14(1):26-28.

[25]Hanagasi HA,Gurvit H,Unsalan P,et al.The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson′s disease patients without dementia:a randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter study[J].Mov Disord,2011,26(10):1851-1858.

(本文编辑：李婷婷)

Research Progress of Parkinson Disease With Mild Cognitive Impairment

QUXiao-li，YUGang.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

【Abstract】Parkinson disease with mild cognitive impairment(PD-MCI) is a cognitive dysfunction syndrome,which is caused by Parkinson disease(PD),and PD-MCI has potential value in the prediction of Parkinson disease dementia(PDD).PD-MCI produces little effect on the ability of daily life and has not developed dementia yet.After the diagnostic criteria of PD-MCI was put forward by international Movement Disorders Society (MDS),new ideas have been put forward by a series of studies in the aspects of occurrence and development of PD-MCI by applying the criteria,and the rationality of the diagnostic criteria has been evaluated preliminarily.In this paper,epidemiology,risk factors,the characteristic of clinical subtypes,diagnosis,prognosis and therapy of PD-MCI were summarized,which suggested that the morbidity of PD-MCI with various clinical subtypes is high,while valid treatment means curing PD-MCI are still lacking at present and deeper research needs to be explored.

【Key words】Parkinson disease；Mild cognitive impairment；Dementia；Risk factors；Prognosis；Therapy

(收稿日期：2015-10-25；修回日期：2016-01-26)

【中图分类号】R 742.5

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.003

通信作者：余刚，400016重庆市，重庆医科大学附属第一医院神经内科；E-mail：gangyuw2013@126.com

曲小丽，余 刚