瓜蒌延胡汤对稳定型心绞痛患者炎性因子的影响

王静怡　王志武　刘素丽　金芳　宋月霞　胡建

063000　河北省唐山市人民医院



·论著·

瓜蒌延胡汤对稳定型心绞痛患者炎性因子的影响

王静怡王志武刘素丽金芳宋月霞胡建

063000河北省唐山市人民医院

【摘要】目的观察瓜蒌延胡汤对稳定型心绞痛的临床疗效及对血浆炎性因子的影响。方法稳定型心绞痛患者138例随机分为对照组和治疗组，每组69例，对照组失访3例，共66例纳入，对照组采用西医常规治疗，治疗组在对照组基础上加服瓜蒌延胡汤4～6周，治疗中及治疗后评价临床疗效，并于治疗前后检测血浆中肿瘤坏死-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。结果治疗组治疗心绞痛总有效率与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，2组治疗后血浆TNF-α、IL-1、hs-CRP均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。结论瓜蒌延胡汤联合西医常规治疗治疗稳定型心绞痛疗效优于单纯西医治疗，其可能为通过降低机体炎性因子水平而发挥治疗作用。

【关键词】中医疗法；稳定型心绞痛；炎性因子

冠心病与慢性炎症的密切关系已被多项研究证实，从其最初阶段到发展最后斑块破裂，一些炎性因子及炎性细胞密切参与其中[1]。研究发现，细胞炎性因子在慢性稳定型心绞痛(SAP)患者血浆中多呈高水平，并且SAP患者高血浆炎性因子水平为其进一步发展为急性冠脉综合征的危险因子[2]。中医学对冠心病早有认识，在中医学中，冠心病属于“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”、“心络痛”范畴，其发病多因痰浊、瘀血等邪气留于胸中郁阻脉络而致，可治以祛痰化瘀、行气导滞之法[3,4]。在前期研究中，发现瓜蒌延胡汤联合西医常规治疗可降低SAP患者血浆高敏C反应蛋白水平并改善患者临床症状，提示瓜蒌延胡汤可能通过改善机体炎症状态在心绞痛治疗中发挥作用[5]。本研究拟进一步通过前瞻性临床试验观察瓜蒌延胡汤对于SAP的治疗作用，并检测SAP患者多种血浆炎性因子治疗中的变化情况，以初步验证瓜蒌延胡汤通过改善机体炎症状态治疗SAP的作用机制的假说。

1资料与方法

1.1一般资料2014年1月至2015年6月，共138例SAP患者纳入本研究，入组患者均符合入组标准，纳入患者按照随机数字法分为治疗组和对照组，每组69例，至2015年12月1日随访5～23个月，中位值13个月，对照组失访3例，已剔除。对照组中，男41例，女25例，平均年龄(64±12)岁；体重指数(26±8)kg/m2；吸烟42例，糖尿病11例，高血压60例，高脂血症39例；病变支数为单支病变28例，多支病变38例，其中21例狭窄程度超过75%。治疗组中，男44例，女25例；平均年龄(65±12)岁；体重指数(26±7)kg/m2；吸烟39例，糖尿病11例，高血压62例，高脂血症40例；病变支数为单支病变31例，多支病变38例，其中23例狭窄程度超过75%。2组一般资料有可比性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：SAP标准参考ACC/AHA冠心病分型[6]：心绞痛呈劳力性发作性质，于1～3个月无改变，包括发作频率、诱发因素、疼痛性质及部位、疼痛的缓解方式及时限均相同，所有患者均需要经冠状动脉造影证实至少有一支主要血管狭窄≥50%。所有患者均接受了必要的冠心病相关基础药物治疗，包括阿司匹林、β受体阻滞剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类药物等，同时合并糖尿病、高血压、高脂血症的患者均予以相应的药物治疗。

1.2.2排除标准：年龄>80岁、Ⅱ级以上心功能不全、急性冠脉综合征、肿瘤、严重感染、内分泌疾病、严重肝肾疾病及近期手术、传染病、外伤史、7 d内接受抗凝及溶栓治疗史，女性病例需排除服用避孕药及激素替代治疗者。

1.3治疗方法对照组：给予西医常规扩张血管、调脂、抑制血小板聚集等治疗。治疗组：在上述治疗的基础上加服瓜蒌延胡汤，1剂/d，水煎共取汁300 ml，分早、晚2次服。用药疗程：15 d为1个疗程，持续4～6个疗程，疗程间可间隔1～2周。瓜蒌延胡汤基本方：瓜蒌皮15 g、薤白15 g、延胡索15 g、三七15 g。

1.4观察项目采用收集病历资料及电话等方式对所有入组人员进行随访，每2周检测导联心电图，记录每日心绞痛发作次数。治疗开始及疗程结束时检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)，超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。所有患者于基础状态下清晨空腹抽静脉血5 ml，置于EDTA抗凝管中，于室温下经3 000 r/min离心分离血浆，于-80℃保存。采用酶联免疫吸附试验法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血浆中TNF-α，IL-1β水平，采用免疫比浊法检测hs-CRP水平。试剂均由上海中乔新舟生物科技有限公司提供，由美国Sciencell公司生产，聚体操作步骤严格按照说明书要求进行。

1.5疗效标准

1.5.1心绞痛疗效标准:显效：心绞痛发作次数减少80%及以上；有效：心绞痛次数减少50%～80%；无效：达不到以上标准。

1.5.2心电图疗效标准:显效：ST段较治疗前回升到正常或大致正常；有效：ST段较前回升0.5 mV，但未达到正常水平；无效：达不到上述水平。

2结果

2.12组疗效评价治疗组治疗心绞痛有效率高于对照组，差异有统计学分意义(P<0.01)。见表1。

表1　2组疗效比较

注：与对照组比较,*P<0.01

2.2细胞因子水平情况比较治疗组与对照组治疗后TNF-α、IL-1β及hs-CRP水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　治疗前后炎性因子比较　±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.053讨论

心绞痛对应中医学中所述的胸痹、真心痛等疾病，在汉代张仲景的《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治篇》中详细阐述了胸痹的证治要点，该篇认为胸痹的病机为“阳微阴弦”，并进一步阐明了其主症以及方药，如“胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数，瓜蒌薤白白酒汤主之”及“胸痹不得卧，心痛彻背者，栝蒌薤白半夏汤主之”，由此可见瓜蒌和薤白是治疗胸痹心痛病证的主要药物。瓜蒌性寒味甘而化痰利气，薤白性温味辛而通气导滞，开胸散结，二者合用可以起到辛温通阳、宣畅胸膈的作用，为瓜蒌延胡汤中的君药。因瓜蒌薤白药对主要作用于气分，因此对痰阻气滞的慢性心肌缺血疗效较好，而对血瘀没有直接的作用，因此用瓜蒌薤白药对来治疗血瘀型的胸痹的疗效欠佳，以后历代医家往往在瓜蒌薤白的基础上加入一些活血化瘀的药物。同样出于此种考虑，我们在本方中加入了延胡索和三七，其中延胡索辛温，归心、肝、脾经，活血，行气，止痛；三七甘温，活血化瘀止痛，二者合用可起到行气，活血，止痛的功效，用以辅佐君药瓜蒌薤白，四药共同起到祛痰化瘀、行气导滞止痛之作用，该方的效果在研究中也得到了验证。

现代药理研究表明，瓜蒌不但具有扩张冠状动脉，增加冠脉血流量和降低胆固醇等作用，另外还具有抗炎作用，有研究发现应用瓜蒌片后动脉粥样硬化动物模型血管病变明显减轻，斑块面积减少，病变中脂质沉积减少，炎性细胞因子含量减少，并证实丹蒌片通过调脂、抗炎与消退AS易损斑块发挥稳定的作用[7]。这与本研究中发现中西医结合治疗可以取得更佳疗效，及瓜蒌延胡汤可降低机体炎症状态的情况相一致。对于薤白的现代研究表明，薤白化学成分多样，具有保护心肌、降脂、抗血小板聚集、扩张血管、抑制凝血和抗血栓等多种作用，特别已证实其在心血管疾病中的作用尤为突出[8]。瓜蒌-薤白作为经典药对，已有多项研究对该药对组合的作用机制进行了系统的研究，如严标文等[9]应用异丙肾上腺素构建了慢性心肌缺血动物模型，分别观察了单用瓜蒌组、单用薤白组以及瓜蒌薤白组对该模型的药理作用，结果发现瓜蒌薤白煎液可以改善心肌缺血所造成的心肌纤维紊乱、细胞空泡等病理现象，而且瓜蒌薤白组的效果明显较单用组为好。而在两个单药组，瓜蒌组和薤白组的作用也有明显差异，薤白组能显著提高超氧化物歧化酶水平，对心肌细胞的梗死有明显的保护作用，其作用较瓜蒌组好。同样从现代药理学的角度来分析，瓜蒌具有扩冠，增加心肌血流量，提高心肌细胞耐缺氧能力，而薤白具有抗氧化，抗动脉粥样硬化，抑制血小板凝集的作用[10]。二者均有保护心肌细胞的作用而机制不同，二者合用则可起到协同增效的作用。此外，在张承志等[11]研究中，也观察到了类似的结果，即瓜蒌薤白配伍后较单药作用增强，能显著改善心电图ST段的抬高的表现，减少心肌梗死面积，同时可降低血清中超氧化物歧化酶、乳酸脱氧酶、肌酸激酶同工酶等生化指标。这些研究说明瓜蒌-薤白药对在本方中的重要作用。

延胡索为罂粟科多年生草本植物延胡索的块茎，含有30多种生物碱，还有多糖、延胡索酸等成分。研究发现，延胡索全碱能显著降低实验动物的动脉血压，减慢心率，扩张冠状动脉、增加冠脉血流量[12]。同时有研究发现其有一定抗炎作用，进一步深入研究发现延胡索乙素可通过阻断蛋白激酶磷酸化从而抑制炎性介质分泌[13]。这与本研究中发现中药汤剂可以进一步降低炎性因子水平的结论是一致的。三七为五加科多年生草本植物三七的根，其主要活性成分为皂苷，目前已获取70多种皂苷成分[14]。有研究发现，三七总皂苷具有降低血浆ET-1含量降低血小板表面活性、抑制血小板聚集和黏附及抗血栓形成的作用[15]。张翼冠等[16]通过动物实验证实三七总皂苷对炎症免疫诱发的动脉粥样硬化有显著防治作用，其作用机制与促进IxBa的表达从而抑制相关炎性因子的生成有关。延胡索和三七相配伍，共同起到扩张冠状动脉，抑制血小板聚集，降低炎性因子的作用。

综合以上中药有效成分药理机制研究，该组方药物不但有扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低血脂、保护血管内皮、抑制血小板聚集、减慢心率及降低心肌耗氧量等作用，同时抗炎作用亦很明确。SAP主要病理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是即一种特殊的炎性反应[17]。因此，抗炎在一定程度上可能起到延缓疾病进展，改善临床症状的作用，目前已有多篇中医药方剂通过抗炎作用改善冠心病疗效的研究，毛拉提·努尔沙德克等[18]发现越鞠丸对老年不稳定型心绞痛患者炎性反应及炎性因子有明显的抑制作用。刘惠霞等[19]观察到血府逐瘀汤对不稳定型心绞痛患者有降低炎性因子hs-CRP的作用，这些研究与本研究结果类似，均提示中药复方对于冠心病患者炎症状态的改善作用。

需要指出的是，组方的临床功效并非完全是单一药物的药理作用的简单相加，其各种有效组分常常相互协调，促进，综合发挥疗效，详细阐明其作用机制有利于药物的规范化使用及推广，本研究仅仅是对于瓜蒌延胡汤的疗效及可能的作用机制做了粗浅的探讨，未来尚需进一步深入研究以明确该方药中有效组分，并详细阐明其作用通路。此外本研究为单中心的临床研究，研究结果尚需进一步在多中心的研究中进行验证。

总之，本研究发现瓜蒌延胡汤联合西医常规治疗治疗SAP疗效优于单纯西医治疗，其作用机制之一可能为通过降低机体炎性因子水平而发挥治疗作用，为SAP治疗提供了新的有效治疗方案，值得临床推广和深入研究。

参考文献

1陆建洪, 张树鑫, 陈捷, 等. 血清炎症因子对冠心病患者的影响与临床治疗研究. 中华医院感染学杂志,2015,25:4645-4646.

2陈莹, 刘复强,常志文. 炎性相关细胞因子水平与老年人急性冠状动脉综合征的关系. 中华老年医学杂志,2005,24:816-818.

3王阶,何庆勇.基于聚类分析和对应分析的稳定型心绞痛证候要素组合规律的研究. 中西医结合学报,2008,6:690-694.

4李霞,李佃贵,张铁军,等.化浊解毒活血汤对冠心病不稳定型心绞痛临床疗效及C-反应蛋白的影响. 河北医药,2010,32:2120-2121.

5王静怡,姚艳敏,郑香.瓜蒌延胡汤联合西医常规治疗卧位性心绞痛 38 例临床观察.河北中医,2013,35:1015-1018.

6Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. Acc/aha/acp-asim guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines (committee on management of patients with chronic stable angina). Journal of the American College of Cardiology,1999,33:2092-2197.

7郭方圆.丹蒌片对兔颈动脉粥样硬化斑块的影响.第二军医大学,2012.

8盛华刚.薤白的化学成分和药理作用研究进展. 药学研究,2013,32:42-44.

9严标文,韩林涛,黄芳,等.瓜蒌-薤白对慢性心肌缺血的保护作用. 中药药理与临床,2013,29:129-132.

10孙志强,郑冀,代龙. 瓜蒌薤白药理作用研究进展. 江西中医药,2010,60:76-78.

11张承志, 韩林涛, 黄芳, 等. “瓜蒌-薤白” 药对对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用. 湖北中医杂志,2012,34:20-21.

12刘嘉,蔡小军,狄留庆.延胡索全碱注射液对麻醉犬血流动力学的影响. 中国现代药物应用,2008,2:6-8.

13鲁春梅,张春森,姜立勇.延胡索化学成分及药理作用研究进展. 中国现代药物应用,2011,5:126-127.

14王莹,褚扬,李伟,等.三七中皂苷成分及其药理作用的研究进展. 中草药,2015,46:1381-1392.

15陈江斌,孙小梅,方永有.三七总皂苷对冠心病心绞痛患者血浆内皮素-1和血小板功能的影响. 中国中西医结合急救杂志,2009,16:96-98.

16张翼冠, 李晓辉, 樊继山, 等. 三七总皂苷通过抗炎和调血脂作用抑制大鼠动脉粥样硬化形成. 现代生物医学进展,2007,7:1601-1603.

17Golia E, Limongelli G, Natale F, et al. Inflammation and cardiovascular disease: From pathogenesis to therapeutic target. Current atherosclerosis reports,2014,16:435.

18毛拉提·努尔沙德克,付德军. 越鞠丸对老年人不稳定型心绞痛炎性因子治疗作用的临床研究. 中国医药指南,2015,13:204-205.

19刘惠霞, 靳朴, 叶安娜, 等. 血府逐瘀汤对不稳定型心绞痛患者高敏C反应蛋白和生活质量的影响. 广东医学,2010,31:2991-2993.

(收稿日期：2015-09-20)

【中图分类号】R 972.3

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)06-0873-03

通讯作者:王志武，063000河北省唐山市人民医院；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.023

E-mail:tcm2000@163.com