肺癌三维适形放疗发生放射性肺损伤早期预测因素分析

王志武　王静怡　胡建　杨俊泉　冯计辰　李国欢　刘春秋　邢影　张宪辉

063000　河北省唐山市人民医院



·论著·

肺癌三维适形放疗发生放射性肺损伤早期预测因素分析

王志武王静怡胡建杨俊泉冯计辰李国欢刘春秋邢影张宪辉

063000河北省唐山市人民医院

【摘要】目的探讨接受三维适形放疗肺癌患者发生≥2级放射性肺损伤(RILI)的早期预测因素。方法2013年1月至2015年1月，共纳入接受放疗的肺癌患者154例，收集一般临床信息、放疗剂量学参数，检测放疗前及放疗2周后血浆转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。根据NCI-CTC 3.0标准进行RILI分级，以放疗结束后发生的≥2级RILI作为终点事件，采用Logistic回归模型分析RILI发生的相关危险因素。结果154例中≥2级RILI的发生率为27.3%。单因素分析显示全肺V5、V20、平均肺剂量(MLD)以及放疗2周后血浆TGF-β1水平与RILI的发生相关。多因素分析显示全肺MLD和TGF-β1是≥2级RILI的独立危险因素(χ2=21.987，9.559，P<0.01)。结论全肺MLD和放疗2周后血浆TGF-β1水平与≥2级RILI发生密切相关，为≥2级RILI的早期预测因素。

【关键词】肺肿瘤；放疗；放射性肺损伤；因素分析；TGF-β1

肺癌是国内外最常见的恶性肿瘤之一。放射治疗是肺癌治疗的重要手段。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury，RILI)是肺癌放疗主要的限制性毒性反应，≥2级RILI的发生率为2%～37%[1]，RILI的发生会严重影响患者生活质量，造成治疗的中断，甚至会危及患者生命，是肺癌患者的独立预后不良因素[2]。准确预测RILI，早期采取有针对性地预防措施，可在一定程度上避免RILI发生。RILI的发生是一个复杂过程，常常受到多因素的影响，不同患者之间发生RILI的风险存在明显的个体差异，单一因素往往不能准确预测。本研究尝试探讨一般临床资料、放疗剂量学资料、检测放疗前及放疗2周后血浆转化生长因子-β1(TGF-β1)浓度等多种因素与≥2级RILI的关系，寻找高敏感性和特异性的早期预测因素。

1资料与方法

1.1一般资料2013年1月至2015年1月，共154例肺癌病例纳入本研究。至2015年4月，随访3～26个月，中位随访时间为17个月，随访率为100%。

1.2纳入标准经组织病理学或细胞学诊断的肺癌；不可手术或拒绝手术治疗；卡氏评分≥60分；既往无胸部的放疗史；预计生存期>6个月。

1.3临床基本资料选择临床资料收集包括性别、年龄、吸烟史、临床分期、肿瘤位置(周围型或中央型)、卡瓦评分、治疗模式(是否同期化疗)。放疗剂量参数包括双肺V5、V20、双肺平均剂量(MLD)。

1.4血浆TGF-β1检测于放疗前、放疗2周时抽取静脉血，采用酶联免疫吸附试验法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血浆中TGF-β1水平。TGF-β1试剂由上海中乔新舟生物科技有限公司提供，由美国Sciencell公司生产，具体操作步骤严格按照说明书要求进行。

1.5放疗实施患者均核实采用仰卧位，热塑体模固定，螺旋CT定位。应用6-mV X射线进行放射治疗。3D-CRT计划设计采用CT模拟定位并用三维治疗计划系统(Pinnacle)制定计划。肺癌大体肿瘤体积(GTV)为模拟定位CT上显示的病变，参考治疗前胸部CT、PET-CT或纤维支气管镜等检查结果，肺部原发灶在肺窗上(窗宽:1 600，窗位:-600)勾画GTV，在纵隔窗(窗宽:400，窗位:20)纵隔淋巴结≥1 cm判定为阳性。肺内病变范围及纵隔受侵淋巴结区域作为微小病灶边缘(CTV)，CTV基础上外放5～10 mm为PTV。

1.6RILI评估放疗过程中每周填写治疗观察表，包括临床症状、体征以及相关实验室检查；于治疗第4周结束(约40 Gy)进行CT扫描评估肿瘤及肺内改变。治疗结束后进行规律随访，内容包括临床症状、体格检查，实验室检查及CT扫描。根据美国国立癌症研究所不良反应常见术语标准3．0版标准对RILI进行分级，以发生≥2级RILI作为终点事件。

1.6.1NCI CTCAE3.0急性放射性肺炎评价标准：1级: 无症状，仅有放射影像学表现；2级：有症状，但不影响日常活动能力(ADL)；3级：有症状，影响ADL，需要吸氧； 4级：危及生命；需要机械通气支持治疗；5级：严重的放射性肺炎致死亡。

1.6.2NCI CTCAE3.0放射性肺纤维化评价标准：1级：轻微的放射影像学改变(或斑片状或双肺底改变)，影像学估计整个肺容积中发生纤维化的部分<25%；2级：斑片状或双肺底改变，影像学估计整个肺容积中发生纤维化的部分为25%～50%；3级：密度增高或广泛浸润、实变影，影像学估计整个肺容积中发生纤维化的部分为50%～75%；4级：影像学估计整个肺容积中发生纤维化的部分为>75%；呈蜂窝样；5级：死亡。

1.7统计学分析应用SPSS 19.0统计软件，采用Logistic回归模型进行单因素分析，以P≤0.25为标准筛选变量进入Logistic回归模型行多因素分析。其中计量资料包括放疗剂量学参数，血浆TGF-β1水平等采用受试者工作特征(receive operating characteristic，ROC)曲线分析曲线下面积(area under curve，AUC)评估其预测效度，并根据Youden指数判定最佳界值点，将连续变量转换为二元变量后纳入Logistic回归模型。放疗剂量参数之间相关性分析，采用Pearson相关性检验。所有检验均为双边模式，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1RILI发生情况共发生42例≥2级RILI，发生率为27.3%，其中发生2级、3级和4级放射性肺损伤的患者分别为25例、16例和1例。

2.2影响RILI单因素分析定量资料根据ROC确定最佳分界点：MLD 17.7 Gy，V5 75%，V20 35%，放疗前血浆TGF-β1 4.95 ng/ml，放疗中血浆TGF-β1 8.25 ng/ml。单因素分析显示放疗剂量学参数，放疗中血浆TGF-β1水平与RILI明显相关：MLD (OR=6.000，95%CI=2.686～13.403，P<0.001)，V5(OR=3.673，95%CI=1.472～9.161，P=0.004)，V20 (OR=3.551，95%CI=1.602～7.873，P=0.001)，放疗中血浆TGF-β1水平(OR=3.197，95%CI=1.493～6.8743，P=0.002)。见表1。

2.3影响RILI多因素分析以P≤0.25为标准筛选变量进入Logistic回归模型行多因素分析，共有年龄，是否同期放化疗，放疗剂量学参数以及放疗中血浆TGF-β1水平可纳入。其中，放疗剂量学参数MLD，V5，V20两两之间存在明显线性相关性(r值分别炎0.794、0.777、0.891，P<0.001)，筛选预测效力更高的MLD进入分析。MLD(OR=9.197，95%CI=3.638～23.652，P=0.000)和放疗中血浆TGF-β1水平(OR=4.000，95%CI=1.661～9.632，P=0.002)为>2级RILI的独立预测因子。见表2。

表1　154例肺癌患者≥2级放射性肺损伤单因素分析

表2　154例肺癌患者≥2级放射性肺损伤多因素分析

3讨论

本研究纳入了154例接受三维适形放疗的肺癌患者，探讨一般临床特征，放疗剂量学因素及血浆TGF-β1水平与发生≥2级RILI的关系。单因素分析显示放疗剂量学参数，放疗中血浆TGF-β1水平与RILI明显相关，多因素分析显示MLD和放疗两周后血浆TGF-β1水平为≥2级RILI的独立预测因子，MLD≥17.7 Gy及放疗中血浆TGF-β1水平≥8.25 ng/ml具有更高的RITL发生风险。

放疗剂量学参数与放射性肺损伤的相关性已被多项研究证实，并被广泛应用到临床实践中，但最佳的剂量参数指标仍未确定。Bradley等研究[3]发现V20和MLD是放射性肺损伤的独立预测因素，在Tsujino等[4]的研究中则发现V20是最优的预测参数，而另外两项研究则认为V30是最佳的预测因子[5,6]。随着放疗技术的发展，放疗技术从二维发展到三维适形，进而发展到调强适形放疗，这使得胸部放疗中正常肺所接受的低剂量照射区增大，在多项研究中发现V5，V10，V13等低剂量体积参数对于RITL也有较好的预测效果[7]。因此，在我们的研究中纳入了V5，V20和MLD三个剂量学参数进行分析，结果发现三者均与RITL的发生有一定的相关性，而且三者之间具有明显的线性关系，进一步ROC曲线分析显示MLD的预测效力更高，而且，多因素分析证实MLD 为独立的预测因子，这与王静波等[8]国内外多项研究结果类似，提示MLD是目前最成熟的预测RITL的剂量学参数。

TGF-β是肺纤维化过程中的关键细胞因子，其诱导调节人类肺纤维母细胞向肌纤维母细胞转化[9]。有研究发现，人类接受胸部放疗后常常出现持续的TGF-β1水平升高，其水平异常的持续时间往往提示正常组织损伤的程度[10]。同时有研究发现，TGF-β基因表达在放疗后两周内即呈现快速增加的趋势[11]。考虑到放疗后的指标预测并不能帮助早期改变治疗计划，而只能被动的选择密切观察，因此，在本研究观察了放疗前，及放疗2周时血浆TGF-β1水平与RITL的关系。结果发现放疗早期升高的TGF-β1水平是RITL独立预测因子。类似的结果已在多个研究中被证实，但仍有一些研究的出了阴性的结论[12]。推测阴性结果的原因可能是肿瘤细胞也会导致血浆TGF-β1升高[13]，使其可能受到肿瘤进展和消退的影响，从而影响其预测的准确性，因此，联合其他相关因素进行联合预测是必要的。

一般临床资料，包括性别、年龄、既往病史、体力状况、肺功能情况等，是患者的重要信息，能全面反映出患者的机体代谢情况与特点。有多项研究发现，年龄，体力状态评分，既往COPD病史等与RILI相关[8,14]，但在本研究中，我们并未有类似发现，这可能与部分临床资料的收集来自于患者的主观描述，比如COPD，而大部分患者对于自己疾病了解程度不佳，描述欠准确，导致资料的客观性受到影响，进一步研究中我们拟采用客观性的指标来替代主管描述，比如收集肺功能的参数，肺动脉压参数，治疗前肺CT显示的肺部炎症范围、类型及采用经过科学验证的量表等，使收集的资料更加全面，客观，从而提高研究的科学性。

总之，在本研究中，我们发现MLD和放疗2周时血浆TGF-β1水平可作为发生≥2级RILI的独立预测因子，放疗剂量参数与细胞因子联合预测可能进一步提高RILI的预测准确性，本研究结果尚需多中心大样本的临床研究进一步证实。

参考文献

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3Bradley JD, Hope A, El Naqa I, et al. A nomogram to predict radiation pneumonitis, derived from a combined analysis of rtog 9311 and institutional data. International Journal of Radiation Oncology,2007,69:985-992.

4Tsujino K, Hirota S, Endo M, et al. Predictive value of dose-volume histogram parameters for predicting radiation pneumonitis after concurrent chemoradiation for lung cancer. International Journal of Radiation Oncology,2003,55:110-115.

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12赵路军, 王绿化, 王小震,等.血液中TGF-β,IL-6及ACE含量在预测放射性肺炎中的价值. 中华放射肿瘤学杂志,2006,15:217-221.

13Kong FM, Washington MK, Jirtle RL, et al. Plasma transforming growth factor-beta 1 reflects disease status in patients with lung cancer after radiotherapy: A possible tumor marker.Lung Cancer,1996,16:47-59.

14Zhang J, Li B, Ding X, et al.Genetic variants in inducible nitric oxide synthase gene are associated with the risk of radiation-induced lung injury in lung cancer patients receiving definitive thoracic radiation. Radiotherapy and oncology.Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology,2014,111:194-198.

(收稿日期：2015-09-09)

【中图分类号】R 818.841

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)06-0851-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.015

项目来源:河北省中医药管理局科研课题(编号:2015051)