6,19-环氧甾类化合物合成研究进展

盛芳玲，金　灿（浙江工业大学药学院，杭州　杭州　310014）



6,19-环氧甾类化合物合成研究进展

盛芳玲，金灿*
（浙江工业大学药学院，杭州杭州310014）

摘要：6,19-环氧甾体化合物主要用来制备孕甾类化合物和19-去甲基类固醇化合物,其主要通过6β-羟基甾体在光照并有氧化剂参与下形成烷氧自由基中间体来合成的。综述了甾体6,19位氧桥的几种代表性的合成方法,并对合成方法进行了分析总结。

关键词：6,19-环氧甾体化合物；6β-羟基甾体；光照环合反应

0　前言

甾体化学是天然产物有机化学的独特分支，甾体化合物与许多生命过程密切相关并在其中起着重要作用。6，19氧桥结构是甾体化学的很重要合成中间体。例如，抗早孕药[1]米非司酮的合成中间体（Figure 1 1），具有细胞毒性能抗肿瘤[10]的19-羟基甾醇的合成中间体（Figure 1 2）。而今，甾体分子内19位未活化角甲基与烷氧基自由基的反应已经成为最重要的研究课题之一。

Figure 1

1　合成路线

目前，烷氧基自由基主要是通过醇羟基在氧化剂作用下经脱氢反应产生，氧化剂一般选用HgO、Pb（OAc）4、Ag盐重金属试剂、PhI（OAc）2、Ph2Se（OAc）2。下面介绍一些6，19氧桥结构的合成方法。

1.1HgO/I2体系

1995年，Veleiro等[2]以3为原料，氧化汞为氧化剂，碘为引发剂，无水CCl4为溶剂，300 W钨灯光照，室温环合得环氧产物4（Scheme 1）。1996年，Doctorovich等[3]报道了以5为原料，在HgO/I2体系下，经300 W钨灯光照处理可得到6，19-氧桥甾体6（Scheme 2）。1988年，Burton等人[4]使用HgO/I2体系研究5位取代基对环合产物氧醚的影响，发现5α，6β-二羟基-4-烯-3-酮结构并不能得到环合产物。由于该体系使用了重金属HgO，且限制了其在产业化中的应用，因此已基本不再使用该方法。

Scheme 1

Scheme 2

1.2 Ag盐/Br2体系

1964年，Sneen等[5]报道了原料7在环己烷溶剂中，避光条件下，加入AgO/Br2试剂搅拌得到6，19-环氧甾体产物8，产率为55%（Scheme 3）。1971年，Roscher等[6]人以红外灯作为唯一光源，戊烷为反应溶剂，AgCO3/Br2试剂或CH3COOAg/ Br2试剂作用下得到90%的6，19-环氧甾体化合物和少量氧化成酮的副产物。并指出这个反应是一个竞争性的光化学反应，银试剂跟溴素产生的次溴酸盐能阻断光化学反应。由于溴素是一种有毒试剂，银盐价格昂贵，现很少有人对它做进一步研究。

Scheme 3

1.3Pb（OAc）4/I2体系

四醋酸铅作为一种氧化剂，被广泛用于6，19-环氧甾体化合物的合成。早在1960年，Bowers等人报道了在甾体上环合得到6，19-环氧孕甾的方法。1993年，Kovganko等人[7]用原料9，在Pb（OAc）4/I2体系下，环合得目标产物10 （Scheme 4），1995年，Kurosawa等[8]人对6β-羟基-甾体上17位侧链进行了修饰，以同样的方法进行光照处理也可得到6，19-氧桥-甾体化合物，产率为84%。

Scheme 4

2000年，Hnilickova和Kohout[9]研究了21-羟基-6β，19-环氧-4-烯-3，20-二酮的合成路线，其中最关键步骤是原料11在Pb（OAc）4/I2体系环合得6，19-环氧甾体化合物12的反应。文章指出，若不加碘，无环氧桥产物生成，若将碘分批加入到反应液中产率可达57%（scheme 5）。

Scheme 5

2004年，陆伟刚等[10]合成抗肿瘤19-羟基甾醇的路线中，以13为原料，四醋酸铅作氧化剂，碘存在下光照得目标中间体环氧溴醚14，产率65%（Scheme 6）。

Scheme 6

2005年，Zampella等[11]人研究以15为原料，苯作溶剂，在四醋酸铅和碘的条件下反应得到产率为80%的环氧产物16，反应的后处理用碘化钾水溶液淬灭，后乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱色谱分离（Scheme 7）。该反应的缺点是用到有毒溶剂苯，需要过柱纯化，且四醋酸铅和碘的用量要求比较多。

Scheme 7

2007年，Bjelakovic等[12]用CH2Cl2为溶剂，首先加入四醋酸铅、碘，回流20 min生成次碘酸盐，然后加入用CH2Cl2溶解的溴醇17，进行回流光照反应生成18。该反应产率低，只有45% （Scheme 8）。

Scheme 8

2010年，Lenga等[13]对具有抗恶性胶质瘤化合物25（R）-螺甾烷-3β，5α，6β，19-四醇的合成路线进行了研究，其中6，19环氧化合物20是重要中间体。用无水环已烷-苯（3：1）做溶剂，加入四醋酸铅、碘、碳酸钙、原料19，用250 W钨灯光照反应6 h，经柱层析得6，19-环氧甾体化合物20，产率为70%（Scheme 9）。

Scheme 9

2012年，Acebedo[14]在合成油菜酯豆甾醇的路线中，以5-Br，6β-OH甾醇21为原料在光照条件下，经醋酸铅氧化环合得6，19-环氧甾体化合物22，产率为79%（Scheme 10）。

Scheme 10

四醋酸铅作为光照环合试剂的机理：6β-羟基甾体化合物与四醋酸铅、碘在光照条件反应，B环上的6β-OH首先生成三四醋酸铅盐，然后进一步转变为烷氧自由基。由于6β烷氧游离基与19 CH3处在1，3-双a键，空间距离较近，容易通过分子内的自由基取代反应闭环生成6β，19-环氧甾体化合物（Figure 2）。

Figure 2

1.4卤代物/自由基引发剂/I2体系

2012年，王友富等人[15]以23为原料，选用卤代物NBS或NCS，选用二溴海因，BPO或偶氮二异丁腈作为自由基引发剂，选用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等溶剂，用钨灯光照，可以得6，19-环氧产物24（Scheme12）。2013年，杨帆[16]等人在合成6β，19-环氧-雄甾-3，17二酮路线中，25作原料，苯为溶剂，加入NCS，BPO，I2回流反应得到环氧物26（Scheme13）。该方法未使用重金属等毒性较大的试剂，且成本低，具有较好的应用价值。

Scheme 12

Scheme 13

1.5PhI（OAc）2/I2体系

PhI（OAc）2是新颖的烷氧基试剂，其作用与四醋酸铅类似，在环氧化反应中作为氧化剂。1984年，Concepcion等人报道了一种以PhI（OAc）2/I2为体系合成环氧化合物的方法[17]。1989年，Concepcion等[18]人对PhI（OAc）2/I2体系光照环合反应进一步研究，以27为原料能够合成产率为90%环氧产物28（Scheme 14）和少量副产物29。该反应在一个当量的PhI（OAc）2和I2、温和的条件下，就能得到很好的产率。并指出碘是这个反应必不可少的，只需要0.3个当量碘，延长反应时间，可以得产率为85%的目标产物。1999年，Costa等[19]人用PhI（OAc）2/I2体系合成6，19-环氧甾体化合物，也发现甾体上6β-OH氧化成羰基的杂质。

Scheme 14

2006年，颜光美[20]发表了以PhI（OAc）2为氧化剂，6-羟基甾体化合物光照环合成的反应专利。PhI（OAc）2是一种很好的环合氧化剂，产率高，无重金属污染，但二醋酸苯使用量大，成本较高。2010年，Edelsztein[21]等人研究5α，6β-邻二羟基甾体化合物环合反应，以PhI（OAc）2/I2体系，光照也能得到6，19-环氧甾体产物31，产率为63% （Scheme 15）。

Scheme 15

以PhI（OAc）2为环合氧化剂，反应机理：二醋酸碘苯与碘反应生成次碘酸盐，甾体上6β-OH在次碘酸盐的作用下脱氢生成烷氧自由基，与19位甲基光照环合形成6，19-环氧甾体化合物。

1.6Ph2Se（OAc）2/I2体系

Ph2Se（OAc）2是一种很温和的氧化剂。1988年，Dorta等人[22]研究用Ph2Se（OAc）2/I2体系研究甾体上19位甲基分别与甾体上2位、4位、6位、13位的羟基脱氢形成20位环氧产物反应。而19位甲基与6β羟基环合反应形成34，获得了较高的收率（96%）（Scheme 17）。反应通过光照得到烷氧基自由基，后环合得目标产物。以Ph2Se（OAc）2为氧化剂的环合反应，收率高，副反应少。

Scheme 17

2　小结

综上所述，6，19-环氧甾体类化合物作为中间体在甾体类药物合成领域得到了广泛的研究，显示出很高的应用价值。6，19-环氧甾体类化合物的合成关键在于选择合适的氧化剂、合适的光照条件与溶剂，来提高反应产率。现有的氧化剂还存在着选择性差、副产物多、价格昂贵等缺点。因此，开发出更加高效、温和、环境友好的新合成方法具有重要的意义。

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The Synthesis Development of 6,19-Oxido-bridged Steroids

SHENG Fang-ling , JIN Can*
（College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:6,19-oxido-bridged steroids are the key intermediates for the preparation of 19-functionalized and 19-nor steroids compounds. 6,19-oxido-bridged steroids are prepared by the formation of alkoxyl radicals which are generated through irradiation of 6β-hydroxy steroids accompanying with oxidants. This article summarized some representative synthetic methods of the 6,19-oxido-bridged steroids and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

Keywords:6,19-oxido-bridged steroids; 6β-hydroxy steroids; light cyclization

*通讯作者：金灿，副教授，硕导。研究方向：新药开发、药物合成工艺、绿色化学技术开发。E-mail：jincan@zjut.edu.cn。

作者简介：盛芳玲（1990-），女，研究生在读，主要从事药物中间体合成。

收稿日期：2015-07-20

文章编号：1006-4184（2016）3-0004-05