髓源抑制性细胞的研究进展



髓源抑制性细胞的研究进展

朱晓青，苏龙，高素君*

(吉林大学白求恩第一医院 肿瘤中心，吉林 长春130021)

免疫抑制是肿瘤患者治疗疗效差、预后不理想的重要原因之一。肿瘤免疫抑制不仅与恶性肿瘤的发生、发展有关，而且与肿瘤免疫治疗疗效不佳及治疗后复发密切相关。因而改善或逆转免疫抑制对成功治疗肿瘤具有十分重要的意义。多种免疫细胞成分，如髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)、调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)、肿瘤相关树突细胞、肥大细胞、2型NKT细胞等均参与肿瘤免疫抑制[1]。越来越多的证据提示MDSCs可能是肿瘤免疫抑制形成的基础：首先，虽然肿瘤患者体内可检测到一种或几种上述免疫抑制细胞，但多数患者体内可检测到MDSCs[1]；其次，MDSCs不仅可抑制固有免疫应答，而且可抑制适应性免疫应答；此外，MDSCs可诱导具有免疫抑制功能细胞(TAM与Tregs)的扩增[2]。

1髓源抑制性细胞(MDSCs)

MDSCs是一群髓系来源的处于不同发育分化阶段且具有较强异质性的细胞。在肿瘤、感染及慢性炎症等疾病情况下，MDSCs大量扩增并聚集至病灶局部，发挥免疫抑制功能，负向调控免疫应答[3,4]。MDSCs来源于骨髓造血祖细胞与未成熟髓细胞(immature myeloid cell,IMC)。在生理情况下，IMC可分化成为巨噬细胞、粒细胞和树突细胞。但在肿瘤生长及进展过程中，肿瘤细胞分泌的生长因子与趋化因子，如G-CSF、GM-CSF、VEGF等，可促进IMC扩增，阻断其分化，并进一步募集至外周血、淋巴结、脾脏及肿瘤局部等部位，形成MDSCs[3,5]。

荷瘤小鼠体内的MDSCs定义为共同表达髓系分化抗原Gr1与CD11b(即Gr1+CD11b+细胞)。正常小鼠体内Gr1+CD11b+细胞数量很少，只占脾细胞总数的1%-5%，但在荷瘤小鼠脾脏内Gr1+CD11b+细胞数可高达80%左右[5]。根据Ly-6G与Ly-6C表达水平的差异，可将小鼠MDSCs分为两个亚群：粒细胞样MDSCs与单核细胞样MDSCs。粒细胞样MDSCs表型为CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow，单核细胞样MDSCs表型为CD11b+Ly-6GlowLy-6Chi[3,6]。约70%-80%的MDSCs为粒细胞样MDSCs，20%~30%为单核细胞样MDSCs，前者比后者具有更强的免疫抑制效应。肿瘤患者体内同样存在MDSCs。目前已有报道多种病理类型的肿瘤患者体内可检测到MDSCs，如肾癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌等，人类不同病理类型肿瘤可能诱导表型不同的MD-

SCs[7-9]。人类MDSCs通常被定义为CD11b+CD33+Lin-HLA-DR-，近期也有研究探索CD66b、CD62L及S100A9等作为人类MDSCs的分子标志[3]。

2MDSCs介导的免疫抑制机制

MDSCs可通过多种途径抑制抗肿瘤免疫反应：MDSCs不仅可抑制天然及获得性免疫应答，而且可诱导具有免疫抑制功能细胞的扩增。

MDSCs抑制T细胞增殖及功能：MDSCs可通过精氨酸酶1(arginase 1,ARG1)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)途径抑制T细胞。L-精氨酸是T细胞增殖及活化必需的氨基酸。MDSCs表达高水平的 ARG1，后者导致肿瘤微环境中L-精氨酸大量消耗，L-精氨酸缺乏使CD3ζ链合成受阻，导致T细胞停滞于G0-G1期[1]。MDSCs表达iNOS水平明显增加，导致大量NO生成。NO不仅具有明显的促T细胞凋亡效应，而且可通过阻断转录因子JAK3、STAT5的磷酸化及活化、抑制MHC II类基因表达等一系列机制抑制T细胞[1]。此外，MDSCs还可通过产生过量活性氧簇与过氧亚硝酸盐[2,10]、下调L-选择素表达[11]及影响半胱氨酸代谢[1]等途径抑制T细胞的增殖及功能。

MDSCs抑制NK细胞活性及功能：MDSCs可通过膜结合TGF-β1抑制NK细胞的细胞毒活性、NKG2D表达及IFN-γ产生[12]；MDSCs亦可通过天然细胞毒受体NKp30抑制NK细胞的细胞毒活性及其分泌细胞因子[13]。

MDSCs抑制DC成熟：MDSCs可通过抑制DC摄取抗原、阻止DC迁移等途径抑制DC成熟[14]。此外，MDSCs分泌的IL-10可抑制DC产生IL-12。

MDSCs诱导调节性T细胞(Tregs)扩增：有研究表明MDSCs可诱导Tregs扩增。进一步研究证实MDSCs诱导Tregs扩增与IFN-γ、IL-10及TGF-β有关[15]。

MDSCs促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的形成及活化：MDSCs分泌高水平的IL-10可诱导TAM(M2型巨噬细胞)活化，活化的TAM可促进Th 2细胞分化。Th 2细胞不仅可破坏细胞毒性T细胞活性，而且其分泌的IL-4可促进TAM形成及Tregs扩增[15,16]。肿瘤MDSCs介导的免疫抑制见图1。

此外，已有多项临床研究表明：在胃癌、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤等多种恶性肿瘤患者中，MDSCs是患者预后不良的独立危险因素之一[17-20]。因此，抑制或逆转MDSCs及其介导的免疫抑制对成功治疗恶性肿瘤具有十分重要的意义。

图1　MDSCs介导的免疫抑制效应

3小结与展望

MDSCs在肿瘤免疫抑制中占据极为重要的角色，因而如何抑制或逆转MDSCs及其功能对改善或逆转肿瘤免疫抑制具有十分重要的意义。目前已有研究尝试以MDSCs为靶点的治疗策略，如促进MDSCs成熟分化(如维甲酸)、抑制MDSCs的扩增(如STAT3抑制剂)及清除MDSCs(如5-氟尿嘧啶)。但考虑到以下因素：①MDSCs由多种细胞因子诱导产生；②MDSCs是一组异质性的细胞群；③MDSCs介导的免疫抑制涉及多种效应分子、信号通路及免疫细胞。因此，寻找新的方法以抑制或逆转MDSCs及其介导的免疫抑制仍需进一步研究探索。

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(收稿日期：2015-09-17)

作者简介：朱晓青(1988-)，女，在读医学硕士，主要研究领域肿瘤免疫学、恶性血液病;高素君(1963-)，女，医学博士、教授、主任医师、博士生导师，主要研究领域肿瘤免疫学、恶性血液病。

文章编号：1007-4287(2016)03-0511-02

*通讯作者