肥胖抑制素及和肽素预警多囊卵巢综合征患者心血管病变的初步研究*

徐荣，赵红霞，张虹，蔡友治（.天津医科大学第四中心临床学院妇产科，天津0040；.天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津0099；.浙江省第一人民医院骨科，浙江杭州000）



肥胖抑制素及和肽素预警多囊卵巢综合征患者心血管病变的初步研究*

徐荣1，赵红霞1，张虹2，蔡友治3
（1.天津医科大学第四中心临床学院妇产科，天津300140；2.天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津300199；3.浙江省第一人民医院骨科，浙江杭州310003）

摘要：目的研究肥胖抑制素与和肽素在肥胖型与非肥胖型多囊卵巢综合征（PCOS）患者和健康女性体内的表达差异，分析两者与PCOS患者并发心血管疾病危险因素指标的相关性。方法研究对象分为肥胖组、非肥胖组和对照组，用生化分析仪分析各项生化指标，化学发光法检测C反应蛋白（CRP）含量，空腹胰岛素水平采用激素自动分析仪进行检测，酶联免疫法检测和肽素、肥胖抑制素和睾酮。超声检测研究对象的颈动脉内-中膜厚度（CIMT）。多毛症通过Ferriman-Gallwey评分标准诊断，测量每个研究对象的腰臀比（WHR）和体重指数（BMI）。SPSS 11.5分析和肽素、肥胖抑制素和其他各项指标之间的关系。结果收缩压、舒张压和CRP在非肥胖组均高于对照组（P<0.05），肥胖组均高于非肥胖组（P<0.05）。F-G评分分值和总睾酮量在非肥胖组中高于对照组（P<0.05）。而肥胖组显著高于非肥胖组（P<0.05）。肥胖抑制素在非肥胖组明显低于对照组，肥胖组低于非肥胖组（P<0.05）。和肽素在肥胖组显著高于非肥胖组（P=0.002）。通过相关性分析显示肥胖抑制素与心血管危险因素呈负相关。和肽素与心血管危险因素之间呈正相关。结论肥胖抑制素在PCOS患者中低表达，和肽素在PCOS患者中高表达，在肥胖患者中这种趋势尤为明显。肥胖抑制素与心血管危险因素呈负相关，和肽素与心血管危险因素呈正相关，其均有望成为预测PCOS患者早期心血管病变的标志物。

关键词：多囊卵巢综合征；肥胖；心血管危险因素；肥胖抑制素；和肽素

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌疾病，患者持续无排卵，有高雄性激素血症，易并发较严重的远期并发症，过往研究显示PCOS患者患高血压、内皮紊乱、代谢综合征等疾病的比例较健康人均有显著提高[1-3]。而且，约有50%的PCOS患者超重或肥胖[4]。PCOS发病机制较为复杂，其体内的高雌激素水平增加了子宫内膜癌和乳腺癌的发病机率，血脂代谢紊乱易引起动脉粥样硬化，进而使冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高血压等心血管疾病发病率升高，胰岛素抵抗（insulin resistant，IR）和肥胖则有可能引发糖尿病[5-7]。肥胖抑制素是一种与肥胖密切相关的生物活性多肽，和肽素是一种与2型糖尿病及高血压等发病关联的多肽，但是这两种多肽是否在PCOS患者体内存在表达异常，且其表达是否与PCOS患者心血管疾病并发有对应关系并无定论[8]。本文通过检测和肽素与肥胖抑制素在肥胖及非肥胖的多囊卵巢综合征患者血清中的表达水平，结合颈动脉内膜中层厚度、血脂血压等各项生理生化指标，与健康体检者进行比较，分析和肽素、肥胖抑制素与各指标间的相关性，探讨两者作为PCOS患者发作心血管疾病的危险指示因素的潜在可能性。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取与2013年2月-2015年2月于天津市第四中心医院就诊的50名PCOS患者。根据体重指数（body mass index，BMI）将患者分为肥胖组和非肥胖组，其中肥胖组25人，均为BMI>30 kg/m2，另有非肥胖组25人。所有诊断为PCOS的患者均有以下3项症状中的至少2项符合：①排卵少或不排卵；②有高雄性激素血症的临床或生化特征；③超声检查有多囊性卵巢。选择同期进行体检的30名健康女性作为对照组。3个月内有服用口服避孕药、降血糖和降血压药物、糖皮质激素、抗雄性激素、胰岛素感光剂、抗血小板药物及抗凝药物的PCOS患者及健康女性均排除出本次研究。

1.2实验方法

所有研究对象在卵泡早期进行空腹取血，用生化分析仪分析各项生化指标，化学发光法检测C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）含量，激素自动分析仪检测空腹胰岛素水平，酶联免疫法检测和肽素、肥胖抑制素和睾酮水平。此外，测量每个研究对象的腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）和BMI，超声检测颈动脉内-中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），Ferriman-Gallwey诊断标准评估多毛症评分。

1.3统计学方法

实验中得到的数据应用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料（如研究对象的BMI值）采用单因素方差分析进行比较，若差异有统计学意义再采用SNK检验进行两两比较。计数资料（如有吸烟史的患者）采用χ2检验进行比较。通过线性回归分析肥胖抑制素、和肽素与各临床指标间的相关性。P< 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组研究对象的基本资料比较

本研究对所有研究对象的基本资料进行统计比较，结果发现3组研究对象在年龄、糖尿病史、心血管疾病史和吸烟史4项中差异无统计学意义（P> 0.05）。其中，心血管疾病包括冠心病、高血压、心律失常、心肌梗塞和心脏衰竭等。3组研究对象的各项生化生理指标、血清肽素和肥胖抑制素的水平具有可比性。见表1。

2.2各组研究对象各项生化生理指标比较

对所有研究对象的各项生化生理指标进行统计比较，结果发现3组研究对象总胆固醇含量、LDL和CIMT水平差异无统计学意义（P>0.05）。3组患者的BMI、WHR、F-G评分分值、收缩压、舒张压、总睾酮量、CRP值、HDL、三酰甘油和IR比较差异均有统计学意义（P<0.05），其中BMI、WHR、收缩压、舒张压和CRP在非肥胖组均高于对照组（P=0.013，0.008，0.001，0.003和0.000），肥胖组均高于非肥胖组，差异具有统计学意义（P=0.000，0.000，0.002，0.000和0.000）；F-G评分和总睾酮量在非肥胖组中高于对照组（P=0.005和0.003），而在非肥胖组中和肥胖组中差异不具有统计学意义（P=0.137和0.069）；HDL、三酰甘油和IR在非肥胖组和对照组中差异无统计学意义（P=0.071，0.126和0.085），而肥胖组显著高于非肥胖组（P=0.003，0.010和0.000）。见表2。

表1　各组研究对象的基本资料比较

表2　各组研究对象各项生化生理指标比较（±s）

表2　各组研究对象各项生化生理指标比较（±s）

组别　BMI/（kg/m2）　WHR　F-G评分　　收缩压/mmHg　　舒张压/mmHg　　总睾酮量/（ng/dl）肥胖组（n =25）　34.2±5.5　0.87±0.04　5±4　86±26　128±54　1.14±0.53非肥胖组（n =25）　25.4±3.5　0.72±0.04　4±4　76±23　114±41　0.87±0.27对照组（n =30）　23.1±3.1　0.69±0.04　1±2　63±15　105±39　0.14±0.07 t值　2.651　2.397　2.511　2.608　2.499　2.638 P值　0.000　0.027　0.015　0.007　0.020　0.001组别　　总胆固醇量/ （ng/dl）LDL/ （mg/dl）HDL/ （mg/dl）三酰甘油/ （mg/dl）　IR指数　CRP　CIMT/mm肥胖组（n =25）　183.9±41.6 110.2±32.4 58.5±9.2　158.4±68　4.5±3.2　5.0±1.1　0.33±0.06非肥胖组（n =25）　179.5±29.0 101.7±29.2 43.8±8.4　84±30.8　2.5±4.2　2.3±1.7　0.32±0.03对照组（n =30）　176±27.7　98±22.4　66.0±9.7　65±28　1.7±2.6　1.2±0.6　0.32±0.04 t值　1.316　1.56　2.634　2.761　2.612　2.563　1.775 P值　0.433　0.306　0.005　0.000　0.004　0.012　0.216

2.3各组研究对象血清和肽素与肥胖抑制素水平比较

肥胖抑制素与和肽素水平在3组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。两两比较结果显示，肥胖抑制素在非肥胖组明显低于对照组，肥胖组低于非肥胖组，差异均具有统计学意义（P=0.000和0.001）。和肽素在非肥胖组和对照组中比较差异无统计学意义（P=0.167），而肥胖组显著高于非肥胖组（P= 0.002）。见表3。

2.4相关性分析

通过线性回归分析，结果发现肥胖抑制素与各种心血管危险因素呈负相关。和肽素与BMI、WHR、 F-G值、总睾酮量、总三酰甘油量和胰岛素抵抗之间呈正相关。具体r值如表4所示。

表3　各组研究对象血清和肽素与肥胖抑制素水平比较

表4　各因素之间的相关性分析

3　讨论

PCOS是临床常见的妇科内分泌疾病，临床表现异质性，多伴有肥胖、高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等症状，且患者在远期罹患血脂紊乱、冠心病、糖尿病及子宫内膜癌等疾病的风险较常人大大提高[9-10]。50%～60%的PCOS患者表现有向心性肥胖，作为PCOS一项重要的临床特征，向心性肥胖与多种疾病密切相关，例如其是2型糖尿病、高血压和高血脂等疾病的临床表现，并且其发生和发展与多种激素的表达密切相关[11-13]。肥胖抑制素由编码瘦素的同一基因编码，具有减少食物摄取，减轻体重，抑制胃排空，抑制肠胃运动，调节激素分泌等作用[14]。研究显示，肥胖抑制素在肥胖人群血清中的含量显著低于正常人群，这提示其在长期体重调节方面起着重要作用。王莉[15]研究发现PCOS患者中肥胖者肥胖抑制素的水平低于非肥胖者，但对于其是否与心血管疾病生化指标具有相关性并不明确。和肽素则是精氨酸加压素释放的标志物，由39个氨基酸组成，过往研究显示其表达水平与2型糖尿病、代谢综合征、肾病综合征、高血压、肥胖等多种疾病有关[16-18]。Enh觟rning等[19]通过回顾性分析发现，和肽素可独立地对向心性肥胖和2型糖尿病进行预测。虽然学者们就肥胖抑制素、和肽素与肥胖及心血管疾病发生和发展的联系进行了大量研究，但关于肥胖抑制素、和肽素与PCOS患者并发心血管疾病的风险的研究尚少见报道，本研究通过比较PCOS患者与正常体检者循环中的肥胖抑制素及和肽素表达水平，分析两者在PCOS患者体内的表达特征，并考察其与PCOS患者心血管危险因素之间的关系。

本研究结果显示，PCOS患者中三酰甘油、胰岛素抵抗、总睾酮含量、CRP、血压及WHR均高于正常体检者，而HDL低于正常体检者，且在肥胖组PCOS患者中这种差异更为明显，这提示肥胖组PCOS患者较非肥胖患者罹糖尿病及心血管疾病的风险更大。研究又发现，PCOS患者血清中肥胖抑制素水平低于正常人，和肽素水平高于正常人，而这种变化亦在肥胖型患者中更加明显。CIMT是动脉粥样硬化的评估指标，根据其值的大小可以对心血管疾病的风险做出评估，而CRP和炎症反应密切相关，同时也是心血管疾病的预示因子。通过相关性分析可见，肥胖抑制素与BMI、WHR、CRP、CIMT、血压，三酰甘油、总胆固醇量和LDL等心血管危险因素呈负相关，和肽素与BMI、WHR、CRP、CIMT、血压和胰岛素抵抗呈正相关。这提示可将肥胖抑制素和和肽素作为预测PCOS早期心血管病变的标志物。不论PCOS患者是否肥胖，均存在IR。IR和高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征。IR发生的主要原因是周围IR及肝脏对胰岛素清除率下降，而高胰岛素血症则是IR的一种代偿性反应。有报道称IR是导致PCOS患者雌激素异常，心血管疾病风险升高的主要因素[20]。本研究显示肥胖抑制素与IR呈负相关，和肽素与其呈正相关，也可根据两者的水平对IR进行预测。

综上所述，肥胖抑制素在PCOS患者中低表达，和肽素在PCOS患者中高表达，在肥胖患者中这种趋势尤为明显。肥胖抑制素与心血管危险因素呈正相关，和肽素与心血管危险因素呈负相关，其均可作为预测PCOS患者早期心血管病变的标志物。

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（张蕾编辑）

新进展研究

Obestatin and copeptin in early warning of cardiovascular disease in patients with polycystic ovary syndrome*

Rong Xu1,Hong-xia Zhao1,Hong Zhang2,You-zhi Cai3
(1.Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Forth Center Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300140,China; 2.Department of Gynecological Tumors,Tianjin Central Hospital of Gynecology and Obstetrics,Tianjin 300199,China; 3.Department of Orthopedics,the First Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Abstract:Objective To explore the difference in the expression levels of obestatin and copeptin between patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy women,and analyze their relationships with the risk factors of cardiovascular diseases in PCOS patients.Methods The study subjects were divided into three groups:the obese group,non-obese group and control group.The biochemical indexes and fasting insulin level were tested with biochemical analyzer and hormone automatic analyzer respectively.And the level of C-reactive protein (CRP) was measured by chemiluminescence method.ELISA was applied to test the expression levels of obestatin,copeptin and testosterone.Ultrasonic testing was used to detect carotid intima-media thickness (CIMT),and hirsutism was diagnosed according to the Ferriman-Gallwey (F-G) scoring.Blood pressure,waist-to-hip ratio (WHR) and body mass index (BMI) were all measured.Then,SPSS 11.5 software was used to analyze the relationships between obestatin,copeptin and other parameters.Results Blood pressure and CRP were higher in the non-obese group than in thebook=65,ebook=70control group,and higher in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).The F-G score and testosterone in the non-obese group were higher than those in the control group,and they were higher in the obese group than in the non-obese group,the differences were all statistically significant (P < 0.05).The obestatin in the control group was higher in people with PCOS,and it was much lower in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).On the contrary,the level of copeptin was higher in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).Obestatin was negatively correlated with the cardiovascular risk factors; whereas copeptin was positively correlated with the cardiovascular risk factors.Conclusions Obestatin expression level is low while copeptin expression level is high in PCOS patients,especially in obese PCOS patients.Obestatin is negatively related with the cardiovascular risk factors,and copeptin is positively related with the cardiovascular risk factors.They both have the potential to be the biomarkers of early cardiovascular diseases in PCOS patients.

Keywords:polycystic ovarian syndrome; obesity; cardiovascular risk factor; obestatin; copeptin

*基金项目：国家自然科学基金（No：81201395）

收稿日期：2015-10-30

文章编号：1005-8982（2016）06-0064-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.014

中图分类号：R711.75；R588.6

文献标识码：A