体外膜肺氧合支持治疗患者的感染危险因素分析

孙各琴 李斌飞 叶 子 李素芬 杨皓程 冯雪琴 严海忠 罗锡华 慕月晶

体外膜肺氧合支持治疗患者的感染危险因素分析

孙各琴 李斌飞 叶 子 李素芬 杨皓程 冯雪琴 严海忠 罗锡华 慕月晶

目的 分析体外膜肺氧合（ECMO）支持患者的医院感染因素。方法 收集广东省中山市人民医院2009年1月至2014年3月行ECMO支持患者的医院感染资料，并进行回顾性分析。结果75例患者中发生医院感染20例，感染率26．7%。分离病原菌58株，其中革兰阴性菌43株（74．1%），革兰阳性菌15株（25．9%）。多重耐药菌株高度集中，以鲍曼不动杆菌（21株，36．2%）、铜绿假单胞菌（18株，31．0%）和凝固酶阴性葡萄球菌（11株，20．0%）为主。感染组平均住院时间为36．5d，显著长于非感染组的7．0d，差异有统计学意义（Z＝－2．090，P＜0．05）；感染组ECMO支持时间＞48h者占95．0%，显著高于非感染组的52．7%，差异也有统计学意义（χ2＝11．375，P＝0．001）。ECMO支持时间延长会延长住院时间，但未增加病死率；高水平乳酸增加患者的病死率（Z＝－2．598，P＜0．05）。结论

体外膜肺氧合； 感染因素； 医院感染； 药敏； 耐药表型

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）生命支持需要直接在患者血管中插管，加上其他各种重症监护室（intensive care unit，ICU）介入性管道，导致患者容易出现经血行感染等感染并发症，该并发症会进一步威胁患者的生命。因此，需要对ECMO感染危险因素进行探索，从而有目的的预防，提高患者的生存率。国内外有对ECMO感染危险因素的报道［19］。首都医科大学附属北京安贞医院监护室闫晓蕾等［10］分析了ECMO支持治疗患者医院感染的发生情况，发现影响ECMO支持感染并发症的风险因素主要是ECMO支持持续时间。上海市胸科医院李欣等［11］回顾性分析了上海市胸科医院ECMO病例血培养阳性报告和患者转归，对其心肺支持中继发血行感染的后果与防控措施等进行文献复习。Hsu等［12］选择了2001年至2007年接受ECMO支持治疗超过72h的患者为研究对象，探讨接受ECMO支持治疗患者继发医院感染的发病率和感染危险因素，记录患者ECMO常规数据以及感染相关临床症状和实验室检查结果，发现ECMO支持时间和ICU滞留时间是感染危险因素，且ECMO支持时间是唯一独立危险因素。上述文献虽从临床资料等分析了ECMO支持感染患者的危险因素，但均少见从耐药表型、蛋白水平等多水平进行分析。随着时间的推移和医学水平的发展，医院感染的危险因素、病原菌等逐渐发生变化，危险因素有时间和地域差异。中山市人民医院还没有关于这方面的研究报道，因此本文回顾我院从2009年1月至2014年4月满足纳入条件的75例接受ECMO治疗的患者资料，研究其相关感染危险因素。

资料与方法

一、一般资料

收集中山大学附属中山市人民医院2009年1月至2014年3月期间使用ECMO支持治疗的75例患者的临床资料及检验结果。患者纳入条件：ECMO支持时间＞24h；年龄＞18岁。75例患者中，男性44例（58．7%），女性31例（41．3%）。

二、方法

1．诊断和定义：医院感染的诊断参照卫生部2001颁布的《医院感染诊断标准（试行）》。院内感染（nosocomial infections）为患者在住院期间发生的感染，住院前获得的感染、住院时正值潜伏期或于住院后发病者不作为院内感染；反之，住院期内获得的感染、出院后才发病者，应作为院内感染。ECMO相关院内感染定义为ECMO开始24h后至ECMO停止后48h内发生的感染［13］。

2．分组：根据患者ECMO术后的医院感染情况分为感染组（20例）和非感染组（55例）。

三、统计学分析

采用SPSS 19．0统计软件包整理录入资料，对相关数据进行分析和处理；两组间率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；非正态资料平均水平的组间比较采用秩和检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、ECMO支持治疗患者的危险因素

75例ECMO患者术后发生医院感染20例，医院感染率为26．7%。对感染组和非感染组患者的感染危险因素进行分析，感染组平均住院时间为36．5d，显著长于非感染组的7．0d，差异有统计学意义（Z＝－2．090，P＜0．05）；感染组ECMO支持时间＞48h者占95．0%，显著高于非感染组的52．7%，差异也有统计学意义（χ2＝11．375，P＝0．001）。在性别和年龄分布、ECMO模式、胸片感染、侵入性操作、抗生素使用、激素使用方面，两组间差异均无统计学意义（χ2＝0．151、1．87、1．86、0．398、0．032、0．959、19．49，均P＞0．05）（表1）。

二、ECMO感染患者的主要病原菌、来源构成及细菌药敏情况

20例感染患者共检出58株病原体，以革兰阴性杆菌为主，主要为鲍曼不动杆菌（21株）、铜绿假单胞菌（18株）；其次为革兰阳性球菌，主要为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌。ECMO术后医院感染部位以呼吸道感染为主，其次为血流感染、泌尿道感染。鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌对相应抗生素的药敏试验结果显示：21株鲍曼不动杆菌均为多重耐药菌株，碳青霉烯类药物均耐药；除了对复方新诺明的敏感度为58．3%之外，表2中其余药物敏感度均为0。18株铜绿假单胞菌中，敏感度80%以上的药物有头孢他啶、头孢吡肟、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星；美罗培南、亚胺培南敏感度均为75%；敏感度约30%的有哌拉西林、哌拉西林或他唑巴坦、复方新诺明。

表1 ECMO支持感染患者的危险因素分析

三、感染对ECMO支持患者病死率的影响

分析ECMO感染患者死亡组和存活组的感染病原体分布、ECMO持续时间、ECMO模式、白细胞计数、降钙素原（procalcitonin，PCT）及乳酸等相关感染因素的差异，结果发现死亡组乳酸平均水平为2．35（1．32～5．20）mmol／L，显著高于存活组的1．27（0．96～2．09）mmol／L，差异有统计学意义（Z＝－2．598，P＜0．05）；死亡组鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌检出率高于存活组，但无统计学意义（P＞0．05）；死亡组和存活组的ECMO持续时间、ECMO模式、白细胞计数比较差异均无统计学意义（Z＝－2．826、χ2＝0．143、Z＝－0．386，均P＞0．05）；两组间病原体分布有统计学差异（P＝0．031），但因病原菌数量少，仅供参考（表3）。

四、主要病原菌的耐药表型分析情况

铜绿假单胞菌耐药表型结果：存活组对美罗培兰药物敏感者所占构成比高于死亡组，差异有统计学意义（χ2＝0．032，P＜0．05）。葡萄球菌耐药表型结果：存活组对红霉素药物敏感者构成比高于死亡组，差异也有统计学意义（χ2＝0．032，P＜0．05）（表4）。

表2 ECMO感染患者的主要病原菌药敏情况（%）

表3 ECMO支持治疗继发感染的患者的特点［n（%）］

表4 主要病原菌的耐药表型

讨 论

ECMO是一种走出心脏手术室的体外循环技术，它代表一个医院、一个地区甚至一个国家危重症急救水平的一门技术。1953年Gibbon为心脏手术实施的体外循环具有重大意义。不仅推动了心脏外科迅猛发展，同时也为急救专科谱写了新的篇章。在心脏手术期间，体外循环可以短期完全替代心肺，进而实施心内直视手术。直至1972年首次报告ECMO成功应用于临床以来，ECMO技术在全球范围内取得稳步进展。1994年关于ECMO的研究做出了阶段性的总结：ECMO对新生儿的疗效优于成人，对呼吸功能衰竭疗效优于心脏功能衰竭。近年来，随着ECMO技术在我国的逐步开展，ECMO病例数逐渐增多，ECMO临床管理的经验不断积累。目前，随着ECMO技术、理论与实践的逐渐成熟、ECMO设备与耗材、应用时机、适应证的选择、其对呼吸与循环支持的有效性等因素被认为是目前医学水平的可控因素。ECMO的功能是将非氧合血氧合成氧合血，维持人体血供。ECMO支持治疗继发感染患者的危险因素存在地区和时间差异。

本文回顾我院从2009年1月至2014年4月满足纳入条件的75例接受ECMO治疗的患者资料，研究其相关感染危险因素。希望可以为临床预防ECMO继发感染提供依据，减少感染的发生，提高ECMO术后生存率。研究结果显示，ECMO支持时间和住院时间是ECMO感染的两个危险因素；ECMO支持时间延长会延长住院时间，但未增加病死率；高水平乳酸增加患者病死率。75例患者中发生医院感染20例，感染率26．7%。分离病原菌58株，其中革兰阴性菌43株，占74．1%；革兰阳性菌15株，占25．9%；多重耐药菌株高度集中，以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主。这些结果为我院预防ECMO继发感染提供了依据，结果是否符合我们研究的期望。

在75例ECMO支持治疗患者中，感染患者占26．7%，ECMO治疗患者处于较高的医院获得性感染危险之中，感染患者病情重、病死率高。对ECMO支持患者的性别、年龄、住院次数、ECMO模式等因素进行分析，发现感染组患者的住院时间及ECMO支持时间明显长于非感染组，两者的差异具有统计学意义（P＜0．05）。住院时间越长，患者发生感染的可能性越高，因为ECMO治疗能引起相关的并发症，如出血、栓塞等；ECMO辅助时间越长，其侵入性管道留置的时间越长，长时间的导管留置破坏了机体的防御机制，因此更容易导致患者感染，但延长住院时间并未增加病死率。Kumar研究显示，在ECMO支持期间，长期的ECMO支持时间、低pH值、首个24h尿量和肾功能衰竭与患者的病死率显著相关，大量血液暴露和延长体外膜式氧合器的支持时间，在成功拔管后会增加患者败血症和死亡的风险［14］。李欣等［11］研究显示，影响ECMO支持感染并发症的风险因素主要是ECMO支持持续时间。Hsin－Yun等有研究证明接受ECMO治疗的患者术后医院感染的发生率与患者年龄、ECMO辅助时间、并发症、呼吸机辅助呼吸、气管插管或切开、留置导尿管有关［15］。我们的研究结果与之相符。二次气管插管以及ICU滞留时间是此类患者医院感染的独立危险因素。长时间的使用呼吸机进行机械通气削弱了正常黏膜屏障，呼吸道纤毛运动能力减退，防御功能减弱，口腔长住菌下移，为细菌滋生繁殖提供了有利条件。同时，随着呼吸机管路使用时间延长，病原菌数量会明显增加，使得医院感染特别是呼吸道感染的发生率明显增加。闫晓蕾等文献指出感染组与非感染组呼吸机辅助时间有明显差异［1011，16］。亦有文献［1620］报道指出，ICU滞留时间是所有医院感染的主要危险因素，ICU滞留3～4d的患者获得感染的危险较滞留1～2d者高3倍，而ICU滞留时间＞3周者发生医院感染的风险则高达33倍。因此，呼吸机使用时间和ICU滞留时间是我们后续研究的重点。

ECMO术后，20例感染患者共分离出病原菌58株。在58株感染病原体中，革兰阴性杆菌占74．1%，以鲍曼不动杆菌（48．8%）和铜绿假单胞菌（41．9）居多；革兰阳性球菌占25．9%，以表皮葡萄球菌（33．3%）和金黄色葡萄球菌（26．7%）为主。鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等均是医院感染常见病原菌，且容易发生耐药变迁，给临床治疗带来挑战及一定的难度。术后感染部位以下呼吸道为主，可能与气管插管或切开、使用呼吸机、机体免疫力低下等因素有关；其次是血液系统和泌尿系统。以上结果提示，对于ECMO治疗的患者，应加强呼吸道、血液系统、插管部位皮肤等方面的护理及干预。了解ECMO术后患者医院感染病原菌的分布特征及耐药情况有利于临床治疗及控制，促进疾病良好恢复。

死亡组和存活组患者的感染病原体类型的总体分布有差异，但因细菌数量少，暂未得出有统计学意义的结论。药敏试验结果显示：革兰阴性杆菌中鲍曼不动杆菌显示多药耐药，对目前临床常用抗菌药物，如氨苄西林或舒巴坦、哌拉西林或他唑巴坦、头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶等均完全耐药；对庆大霉素、妥布霉素等耐药率也很高。铜绿假单胞菌对氨苄西林、头孢唑林、头孢替坦等完全耐药，但对哌拉西林或他唑巴坦、头孢他啶、庆大霉素、美罗培南等的耐药率较低。因此，监测ECMO支持治疗患者病原体种类和耐药性的变化，对合理选择抗生素及恰当的经验性用药尤为重要；同时应及时进行细菌培养及药敏试验以选择有效抗菌药物，减少感染发生，降低病死率。

铜绿假单胞菌耐药表型结果显示，存活组对美罗培南药敏感者所占构成比高于死亡组（P＜0．05）；葡萄球菌耐药表型结果显示，存活组对红霉素药物敏感者构成比也高于死亡组（P＜0．05）。此耐药表型结果未见其他文献有报道，说明感染铜绿假单胞菌可以尝试用美罗培南或联合用药；感染葡萄球菌可以尝试用红霉素或联合用药。

总之，医院感染是ECMO辅助过程中以及脱离ECMO后患者难以避免并对预后存在显著影响的问题。在ECMO治疗期间，可首先经验性使用广谱抗菌药物，再根据细菌培养及药敏试验及时、合理调整抗菌药物应用，提高ECMO辅助率以缩短ECMO支持时间；同时严格执行无菌操作规范、注意环境清洁，以减少患者发生医院感染，对感染的防治和改善患者预后有积极的意义。

1 Cheng A，Sun HY，Lee CW，et al．Survival of septic adults compared with nonseptic adults receiving extracorporeal membrane oxygenation for cardiopulmonary failure：a propensity－matched analysis［J］．J Crit Care，2013，28（4）：532．e1－e10．

2 Bizzarro MJ，Conrad SA，Kaufman DA，et al．Extracorporeal Life Support Organization Task Force on Infections and Extracorporeal Membrane Oxygenation．Infections acquired during extracorporeal membrane oxygenation in neonates，children，and adults［J］．Pediatr Crit Care Med，2011，12（3）：277－281．

3 Bowman ME，Rebeyka IM，Ross DB，et al．Risk factors for surgical site infection after delayed sternal closure［J］．Am J Infect Control，2013，41（5）：464－465．

4 Lunz D，Philipp A，Dolch M，et al．Veno－arterial extracorporeal membrane oxygenation．Indications，limitations and practical implementation［J］．Anaesthesist，2014，63（8－9）：625－635．

5 Huang CT，Tsai YJ，Tsai PR，et al．Extracorporeal membrane oxygenation resuscitation in adult patients with refractory septic shock［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（5）：1041－1046．

6 Robak O，Lakatos PK，Bojic A，et al．Influence of different oxygenator types on changing frequency，infection incidence，and mortality in ARDS patients on veno－venous ECMO［J］．Int J Artif Organs，2014，37（11）：839－846．

7 Gardner AH，Prodhan P，Stovall SH，et al．Fungal infections and antifungal prophylaxis in pediatric cardiac extracorporeal life support［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2012，143（3）：689－695．

8 Phillips，M．R．，et al．，Outcomes of pediatric patients with abdominal sepsis requiring surgery and extracorporeal membrane oxygenation using the Extracorporeal Life Support Organization database［J］．Am Surg，2015．81（3）：245－251．

9 Aubron C，Cheng AC，Pilcher D，et al．Infections acquired by adults who receive extracorporeal membrane oxygenation：risk factors and outcome［J］．Infect Control Hosp Epidemiol，2013，34（1）：24－30．

10 闫晓蕾，李群，杨勇．心脏术后体外膜肺氧合支持治疗的医院感染分析［J］．中华医院感染学杂志，2011，21（3）：462－465．

11 李欣，杨敏，张海，等．体外膜肺氧合中继发血行感染并发症与防控措施［J］．中国体外循环杂志，2010，8（1）：16－20．

12 Hsu MS，Chiu KM，Huang YT，et al．Risk factors for nosocomial infection during extracorporeal membrane oxygenation［J］．J Hosp Infect，2009，73（3）：210－216．

13 Burket JS，Bartlett RH，Vander HK，et a1．Nosocomial infections in adult patients undergoing extracorporeal membraneoxygenation［J］．Clin Infect Dis，1999，28（4）：828－833．

14 Kumar TK，Zurakowski D，Dalton H，et al．Extracorporeal membrane oxygenation in postcardiotomy patients：factors influencing outcome［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2010，140（2）：330－336．

15 曾伟英，萧帼穗，钟振锋，等．体外膜肺氧合术后患者医院感染危险因素分析［J］．中国感染控制，2014，13（4）：212－214．

16 闫晓蕾，李群，侯晓彤，等．心脏术后体外膜肺氧合支持患者下呼吸道感染分析［J］．临床肺科杂志，2012，17（12）：2181－2183．

17 Vogel AM，Lew DF，Kao LS，et al．Defining risk for infectious complications on extracorporeal life support［J］．J Pediatr Surg，2011，46（12）：2260－2264．

18 Bowman ME，Rebeyka IM，Ross DB，et al．Risk factors for surgical site infection after delayed sternal closure［J］．Am J Infect Control，2013，41（5）：464－465．

19 Harder EE，Gaies MG，Yu S，et al．Risk factors for surgical site infection in pediatric cardiac surgery patients undergoing delayed sternal closure［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（2）：326－333．

20 Pieri M，Agracheva N，Fumagalli L，et al．Infections occurring in adult patients receiving mechanical circulatory support：the two－year experience of an Italian National Referral Tertiary Care Center［J］．Med Intensiva，2013，37（7）：468－475．

Infection factors for patients treated with extracorporeal membrane oxygenation Sun Geqin，Li Binfei，

Ye Zi，Li Sufen，Yang Haocheng，Feng Xueqin，Yan Haizhong，Luo Xihua，Mu Yuejing，Center of Medical Examination，Zhongshan Peoples Hospital Affiliated to Sun Yat－sen University，Zhongshan 528400，China

Li Binfei，Email：lbf8＠msn．com

Objective To analyze the factors of hospital infection for patients treated with extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）．Methods The clinical data on hospital infection of patients undergoing ECMO support between January 2009and March 2014in Zhongshan Peoples Hospital of Guangdong Province were collected and retrospectively analyzed．Results There were 20 cases of hospital infection among 75cases，with the infection rate of 26．7%．A total of 58strains of pathogen were isolated，among which 43（74．1%）were Gram－negative and 15（25．9%）were Grampositive．Acinetobacter baumannii（21strains，36．2%），Pseudomonas aeruginosa（18strains，31．0%）and coagulase－negative Staphylococci（11strains，20．0%）dominated multi－resistant strains．The mean hospitalization duration in infection group was significantly longer than that in non－infection group（36．5dvs 7．0d，Z＝－2．090，P＜0．05）．The percent of patients with ECMO support time＞48hin infection group was 95．0%，and was significantly longer than that in non－infection group（52．7%）（χ2＝11．375，P＝0．001）．Extended ECMO support increased the length of hospital stay，but did not increase the mortality．High levels of lactic acid increased the mortality of patients（Z＝－2．598，P＜0．05）．Conclusions Infection secondary to ECMO support is significantly related to hospital stay and ECMO support time．The hospital should take preventive measures to reduce the infection secondary to ECMO．

Extracorporeal membrane oxygenation； Infection factors； Hospital infection；Drug sensitivity； Resistant phenotype

2016－06－28）

（本文编辑：周珠凤）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．04

528400 广州，中山大学附属中山市人民医院检验医学中心

李斌飞，Email：lbf8＠msn．com

行ECMO支持治疗继发感染与住院时间、ECMO支持时间有明显相关性，医院应对此作出相应的预防措施，减少ECMO继发感染的发生。

孙各琴，李斌飞，叶子，等．体外膜肺氧合支持治疗患者的感染危险因素分析［J］．中华胸部外科电子杂志，2016，3（4）：209－215．