贝达喹啉中间体3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

黄　鹏，薛　飞，李忠铭

(江汉大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430056)



贝达喹啉中间体3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

黄鹏，薛飞，李忠铭

(江汉大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430056)

摘要：3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮是合成贝达喹啉的一种重要的医药中间体。随着市场的不断扩大，其需求量越来越大，但是合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮存在成本高、产品杂质多等问题。对3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反应合成法的反应机理、影响因素进行了概述，并简单介绍了贝达喹啉其它异构体分解法，分析了工业放大的影响因素。

关键词：贝达喹啉；3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮；合成方法

结核分枝杆菌是肺结核(TB)的病原体，是一种在世界范围内分布的严重感染且可能致命的病原体。TB不断增加的多药耐药性菌株趋势以及与HIV的共生使得研究新型对抗TB的药物显得异常重要。贝达喹啉是美国食品药品监督管理局(FDA)加速审批的抗肺结核新药，是首个被FDA认证通过的抗耐多药结核药物。

贝达喹啉中间体3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成具有很重要的意义[1]，然而关于其合成方法的报道较少，一般采用曼尼希反应合成：如2006年，Barba等[2]用萘乙酮、聚甲醛、二甲胺盐酸盐合成；2013年，Gheorghe等[3]改变反应溶剂合成；2015年，Kalia等[4]用萘乙酮直接与亚胺盐反应合成。但是在合成贝达喹啉的过程中，会产生SR、RS、SS、RR4种空间异构体，贝达喹啉只是4种异构体中的一种。2015年，Kong等[5]用贝达喹啉其它异构体，成功分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一种中间体，原料利用率明显提高，几种异构体得到有效利用。

作者在此主要介绍了3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反应合成方法，对其反应机理、影响因素进行了概述，还介绍了贝达喹啉其它异构体分解法，并对工业放大影响因素进行了分析。

13-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

1.1曼尼希反应合成法

1.1.1反应机理[6]

含活泼氢的化合物与甲醛(或其它醛)以及氨或胺(伯或仲)脱水缩合，活泼氢原子被氨甲基或取代氨甲基所取代，生成含β-氨基(或取代氨基)的羰基化合物的反应，即为曼尼希反应。反应式如下：

动力学证明，曼尼希反应可以被酸碱催化。

1)酸催化机理

酸催化机理反应是分步进行的。首先胺与甲醛生成N-羟甲基胺，N-羟甲基胺接受质子后失去水生成亚胺盐，然后亚胺盐再与酮转化的烯醇反应生成曼尼希碱。

2)碱催化机理

碱催化机理中，碱与含有活泼氢的物质作用生成碳负离子，然后碳负离子与醛和胺加成反应生成的物质发生反应。这步反应相当于SN2反应。

3)离子液体催化剂

曼尼希反应中催化剂的作用是提供质子，因此，其它可以提供质子的物质也可作为曼尼希反应的催化剂。

近些年，欧美国家在离子液体方面的研究取得了新成果：离子液体作溶剂的反应速率比一般溶剂快几倍，且离子液体合成出的产品纯度更高。最重要的是它不会像一般溶剂那样挥发，符合环保的要求，非常有研究价值。

我国离子液体研究起步较晚。中科院兰州化学物理研究所用离子液体作为催化剂，将二氧化碳取代剧毒的光气和一氧化碳等应用于异氰酸酯中间体的合成，开启了离子液体作为催化剂的研究大门。

离子液体也有一些缺点，如成本偏高、有些离子液体在处理过程中易发生爆炸等。所以，要使其得到更广泛的应用还需进行深入研究[7]。

1.1.2合成方法

Barba等[2]在三口烧瓶中加入20 mL乙醇作为溶剂，再加入萘乙酮10 g(59 mmol)、多聚甲醛2.3 g(78 mmol)和二甲胺盐酸盐6.36 g(78 mmol)，最后加入0.5 mL浓盐酸调节酸度。回流反应10 h后冷却结晶、抽滤，用20 mL乙醚洗涤，得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。

Gheorghe等[3]也用曼尼希反应合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，所不同的是他们选择的溶剂是异丙醇，且以稀盐酸调节酸度。反应式如下：

Kalia等[4]直接用亚胺盐和萘乙酮反应得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。反应式如下：

1.1.3曼尼希反应的影响因素分析

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的方法基本上都是酸催化反应。但是曼尼希反应也可以用碱催化。

曼尼希碱在酸、碱催化下易发生热消除反应[6]，生成烯烃衍生物，反应式如下：

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的反应时间都很长，反应过程中可能产生较多的杂质。曼尼希反应酸催化剂用量过少不利于多聚甲醛的解聚，过多则可能阻碍反应的进行。此外，原料配比、溶剂种类、溶剂用量等因素的影响也需要注意。

1.2其它异构体分解法

Kong等[5]用除贝达喹啉以外的其它3种异构体分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一种异构体。具体操作如下：在一个有搅拌装置的反应容器中加入不活泼异构体500 mg(0.9 mmol)，然后加入210 mg(5.4 mmol)氢氧化钠、20 mL THF溶液，混合均匀，室温反应90 min。用薄层色谱和高效液相色谱检测反应。反应结束后，抽滤。在滤液里加入0.5 mol·L-1的盐酸，再用乙酸乙酯稀释，有机层在甲醇中结晶，得到白色固体，此为贝达喹啉的另一种异构体。水层先用碳酸钠溶液处理，然后加入乙酸乙酯，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干乙酸乙酯，得到油状物，即为3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，收率88%。反应式如下：

2工业放大影响因素分析[8]

将实验室的小试结果运用到工业生产中必须要进行放大设计，放大过程一般有小试、中试、工业化等。虽然放大过程中反应机理和实验室没有差别，但实际反应区浓度、温度分布往往会因为传递过程的影响而发生变化。如：反应器中物料的流动状况、加料方式、反应温度等因素将直接影响反应结果，导致产物分布发生变化，影响目的产物收率。所以工业放大要特别关注实际反应区的各种因素。此外，还要关注副产物综合利用、溶剂回收等问题。

3结语

贝达喹啉因具有治疗肺结核的抗多药耐药性，其在医学领域的应用受到广泛关注。目前，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮在国内还没有实现工业化生产，主要问题是生产成本过高、反应速度慢、副产物不易处理等。但是，此反应只有一步反应，条件也不苛刻，实现工业化生产还是有可能的。相信，通过选择合适的原料及工艺路线，减少原料消耗，降低成本；分析副产物的成分，寻找更好的除杂方法，减少环境污染；优化合成反应工艺参数，加快反应速度；利用贝达喹啉其它异构体分解法，使副产品得到有效利用；探索新的合成方法等，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的工业化生产定会实现。

参考文献：

[1]J·E·G·圭勒蒙特，E·T·J·帕基耶，D·F·A·朗科伊斯.喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用：中国，1671667A[P].2005-09-21.

[2]BARBA O,DAWSON G J,KRULLE T M,et al.Dihydroimidazothiazole derivatives:WO,2006085118[P].2006-08-17.

[3]GHEORGHE R，MIHAI M，VALENTIN.A novel antifungal agent with broad spectrum:1-(4-Biphenylyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propanone[J].Archiv Der Pharmazie,2013,346(2):110-118.

[4]KALIA D,KUMAR A K,MEENA G,et al.Synthesis and anti-tubercular activity of conformationally-constrained and bisquinoline analogs of TMC207[J].Med Chem Comm,2015,6(8):1554-1563.

[5]KONG D L,HUANG Y,REN L Y,et al.A highly efficient way to recycle inactive stereoisomers of bedaquiline into two previous intermediatesviabase-catalyzed C-sp3-C-sp3bond cleavage[J].Chinese Chemical Letters,2015,26(6):790-792.

[6]孙昌俊，王秀菊，孙风云．有机化合物合成手册[M]．北京：化学工业出版社，2011：51-52．

[7]张锁江，刘晓敏，姚晓倩，等．离子液体的前沿、进展及应用[J]．中国科学B辑：化学，2009，(10)：1134-1144．

[8]高军，王德成．要重视小试的工业数据:由小试直接放大到工业化[J]．化学与粘合，1996，(4)：243-245．

Synthetic Method of Bedaquiline Intermediate 3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone

HUANG Peng,XUE Fei,LI Zhong-ming

(SchoolofChemistryandEnvironmentalEngineering,JianghanUniversity,Wuhan430056,China)

Abstract：3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is an important pharmaceutical intermediate to synthesize betaquiline.Along with the continuous expansion of the market,the demand for 3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is increasing,but its synthesis has some problems,such as high cost and some impurities.In this paper,reaction mechanism and influence factors of Mannich reaction for synthesis of 3-dimethyl amino-naphthyl-1-acetone are reviewed.Decomposition method of other isomers is also briefed,and the influence factors of industrial amplification are analyzed.

Keywords：betaquiline；3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone；synthetic method

中图分类号：TQ 463

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2016)02-0022-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.02.004

作者简介：黄鹏(1991-)，男，湖北武汉人，硕士研究生，研究方向：有机合成，E-mail：123298965@qq.com；通讯作者：李忠铭，教授，E-mail：lizhongm@jhun.edu.cn。

收稿日期：2015-10-29