屠呦呦发现青蒿素及获诺贝尔奖的启示

肖 亮

(山东省潍坊学院幼教特教师范学院 261021)

2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦以及爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智，以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面的成就。屠呦呦将获得奖金的一半，另外两名科学家共享奖金的另一半。屠呦呦的获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”。这是中国科学家在中国本土进行的科学研究首次获诺贝尔奖，是中国医学界迄今为止获得的最高奖项，也是中国中医药成果获得的最高奖项。

早在2011年9月12日，屠呦呦因发现青蒿素而被授予该年度的拉斯克临床医学奖， 成为该奖设立65年来获此奖的中国第一人。拉斯克奖被许多人认为是生物医学领域仅次于诺贝尔奖的大奖，有“美国诺贝尔奖”之称。至今，获拉斯克奖的300多人中有80余位后来获得了诺贝尔奖。因此，拉斯克奖也被誉为“诺贝尔奖的风向标”。本文就屠呦呦其人、青蒿素治疗疟疾的发现过程进行介绍，并对屠呦呦的获奖谈一些感想。

1 屠呦呦其人

屠呦呦，女，1930年12月出生于浙江宁波。1951年考入北京大学医学院药学系，毕业后分配到中国中医研究院中药研究所。现为中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。屠呦呦的名字取自《诗经·小雅·鹿鸣》：“呦呦鹿鸣，食野之蒿。”根据朱熹的注释：“蒿，即青蒿也。”这或许是冥冥之中的安排，她的人生注定要与青蒿联系到一起！她说，自己学的是西医，但父亲懂些中医，从小看到中医药的疗效，使她确信这是一个宝库。

2 青蒿素的研发历程

由疟原虫引起的疟疾是一种传染性疾病，几千年来一直威胁者人类的生命。世界卫生组织(WHO)的数据显示，目前全世界大约33亿人处于罹患疟疾的危险之中，每年约发生2.5亿起疟疾病例和近100万个死亡病例[1]。疟疾不仅会引起发烧、头痛和呕吐，而且会通过中断体内关键器官的血液供应而威胁生命。

最早治疗疟疾的药物是奎宁，它是一种源自于金鸡纳树树皮的药物。1934年科学家合成了一种治疗疟疾的药物氯喹，但因毒副作用其应用被搁置下来。直到第二次世界大战期间美国科学家的临床实验表明氯喹是一种非常有效的抗疟药物，该药遂于1947年又被重新引入临床实践，用于预防和治疗疟疾。20世纪50年代，WHO启动了一场旨在根除疟疾的计划，通过大范围使用氯喹类药物控制了疫情。进入60年代，很多地方的疟原虫对氯喹类药物产生抗药性，一度被压制的疟疾又卷土重来，研制新的抗疟疾药物刻不容缓。

1964年美国入侵越南后，越美双方都因疟疾造成严重减员，双方都开始寻求治疗疟疾的全新药物。美国联合英、法、澳大利亚等国的研究机构研究新药，筛选了近30万个化合物而没有结果。而越南则寻求中国的帮助。1967年5月，中国60多个研究机构、500多位植物化学和药理学研究人员共同合作，启动了一项旨在尽快研制出抗疟新药的绝密项目“523项目”，先后筛选化合物及中草药达4万多种，但研究没有取得太大进展。由于当时处于“文革”时期，部分资深科研人员只能“靠边站”。1969年，当时还是中医研究院初级研究员的屠呦呦被任命为“523项目”的组长。“523项目”分西药组和中药组开展抗疟药的开发工作。尤其是中药组，从全国各地收集民间药方。1970年后，由于中国已能生产并向越南提供复方化学抗疟药，缓解了抗疟药物的供应，项目重点便转向中草药。

屠呦呦遵循“中医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘加以提高”的指示，开始查阅古代医书和民间药方，“几乎把南方的老中医都采访遍了”。

青蒿就是在这时进入了她的视野。青蒿，一年生草本，高40～150cm，全株有特异的香气；茎直立、圆柱形，多分枝，直径达6mm，幼时绿色，老时变为黄褐色。青蒿分布于全国各地，资源丰富，生于旷野、山坡路边、河岸。青蒿是传统中药，最早载于《五十二病方》。公元340年东晋葛洪《肘后备急方》记载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”

为何古人将青蒿“绞取汁”，而不用传统水煎熬煮中药之法呢？屠呦呦意识到可能是高温提取的方法会破坏青蒿中的活性成份，于是她改变了原来的提取方法，以低沸点溶剂乙醚来提取其有效成分，并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分，保留了较强的抗疟活性、安全可靠的中性部分，在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时，也大幅降低了其毒性。1971年她成功得到了青蒿中性提取物“191号样品”，该样品对鼠疟、猴疟疟原虫的抑制率为100%。1972年，屠呦呦和她的同事分离提纯出青蒿素[2]。为了尽快确定青蒿素对人类的安全有效性，屠呦呦和同事们勇敢地充当了首批志愿者，在自己身上进行实验。进一步的临床实验表明，青蒿素抗疟效果极好，他们终于找到了一种抗疟疾的有效药物。1972年3月，屠呦呦在南京召开的抗疟药内部会议上首次公开了他们的研究成果。

1973年，屠呦呦合成出了双氢青蒿素，后来被证明它比天然青蒿素的效果还要强得多。1975年，在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下，确定了青蒿素的化学结构。1977年，青蒿素的化学结构公开发表，同一年，青蒿素的分子式和相关论文很快被美国《化学文摘》所引用。1979年，中国科学技术委员会授予屠呦呦科研小组的此项工作为国家科技发明奖，以表彰他们发现青蒿素及其抗疟功效。“523项目”的研究任务宣告结束。

针对使用青蒿素后患者会产生耐药性这一情况，科研人员开发出了疗效更好的衍生物——蒿甲醚。20世纪70年代后期，军事医学科学院邓蓉仙等人工合成化学抗疟新药——本芴醇，并获得我国医药领域第一个国家发明一等奖。此后，军事医学科学院周义清等继续攻关，从本芴醇、蒿乙醚、二氢青蒿素、蒿甲醚等抗疟药物中，筛选出蒿甲醚和本芴醇配伍，成功研制出新一代抗疟药——复方蒿甲醚。

1981年，由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起，在北京举办的抗疟疾科研工作小组第四次会议上，屠呦呦作了关于青蒿素研究的学术报告，与会者对青蒿素及其抗疟功效的反响十分热烈。

1994年，军事医学科学院和瑞士诺华公司合作，成功将复方蒿甲醚推向全球市场，销售超过5亿人份，拯救了千百万患者生命。目前，复方蒿甲醚已获得49个国家和地区的发明专利，通过了84个国家和地区药品注册，被世卫组织列入基本药物核心目录，世界上几乎所有受疟疾危害的国家都将其列为首选用药[3]。

迄今为止，复方蒿甲醚仍是唯一被世界广泛承认的中国专利药品，是中国唯一真正走向世界的药品，国际抗疟学界曾于2004年公开宣告，复方蒿甲醚在疟疾治疗史上的里程碑地位无可匹敌。

2006年，我国与多个非洲国家及太平洋岛国合作，将提供青蒿素类的抗疟特效药作为援助项目。在非洲，这种商品名为“科泰新”的药，被称为“中国神药”，一些父母甚至给孩子取名“科泰新”。

3 屠呦呦获诺贝尔奖的启示

3.1 科学研究以首创论英雄 屠呦呦在发表获奖感言时说“荣誉不是我个人的，还有我的团队，还有全国的同志们。”在青蒿素的发现过程中，是她把青蒿带到523项目组；是她率先发现用沸点较低的乙醚提取青蒿素的方法，并第一个提取出有100%抑制率的青蒿素；是她第一个做了临床实验。所以，拉斯克奖授予她理所当然，诺贝尔奖授予她更是实至名归。科学研究贵在首创，科技奖励不能搞平均主义。

3.2 搞科研要耐得住寂寞 发现青蒿素依靠的不是天才，而是平凡人通过认真的工作做出的杰出成就。现如今不少人搞研究往往比较浮躁，急于求成，不能静下心来做艰苦的努力，结果是不能获得原创性成果的。非宁静无以致远，搞科研一定要能抵得住诱惑，耐得住寂寞，坐得住冷板凳。

3.3 理想与信念是动力之源 屠呦呦的研究成果被誉为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”。让国际同行感到震惊的是，这一研究是在极端艰苦的条件下完成的。正如2002年美国《远东经济评论》杂志在《中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾》一文中所说的那样：“真正让外国同行们刮目相看的是，中国研究人员在进行高尖端的科学实验时，使用的全都是西方国家早就弃之不用的落后仪器。”据屠呦呦介绍，当年是“要什么没什么，只能买来7个大缸，在几间平房里用土法做提炼”。在这样极端艰苦的条件下，他们全身心地投入工作，是什么在支撑着他们？是为国家做贡献的理想和对中医学科学不懈追求的信念！正是这样的理想和信念，他们才能日复一日、年复一年地不断探索，在历经无数次失败后，研制出了抗疟药青蒿素。

3.4 传统中医中药大有可为 屠呦呦在获奖感言中说：“这是属于中医药集体发掘的一个成功范例，是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉”，“在青蒿素发现过程中，古代文献在研究最关键时刻给予我灵感……相信努力开发传统医药，必将给世界带来更多的治疗药物。”无独有偶，2012年3月6日，中国工程院院士王振义和中国科学院院士陈竺被全美癌症研究基金会授予第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖，以表彰他们对联合使用全反式维甲酸和三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞白血病研究中取得的原创性成果，所开发的全新疗法将急性早幼粒细胞白血病患者的“五年无病生存率”从大约25%提高到95%，成为目前全球标准疗法。陈竺在颁奖仪式上也表示“这一研究成就是应用传统中国文化和中医实践与现代科学相结合的成果”。