清华大学解析人源胆固醇转运蛋白NPC1的结构

据2016年5月30日《人民日报》报道，清华大学颜宁课题组与中国疾控中心及中科院微生物组高福课题组合作，首次解析出NPC1蛋白的清晰结构，并分析了NPC1和NPC2两个蛋白协作介导细胞内胆固醇转运的分子机制，为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础，从而为干预、治疗罕见遗传疾病“尼曼-皮克病”和埃博拉病毒打开了新大门。相关研究论文发表于《细胞》杂志。

“尼曼-皮克病”是一类因为胆固醇、鞘磷脂等脂类代谢失常而导致的罕见遗传疾病，目前还没有有效的治疗手段。NPC1异常是C型“尼曼-皮克病”的主要致病因素。过去近20年的遗传和生化实验发现，NPC1蛋白是胆固醇在人体细胞内不可或缺的搬运工。如果NPC1发生突变，会导致胆固醇在溶酶体中的异常堆积，从而可能导致病人肝脏、肾脏、脾脏甚至脑部的脂类过量积累，使这些器官发生病变，并可能致死。而要解开NPC1突变会使胆固醇不能正常代谢的谜团，获取NPC1的清晰结构是关键一步。

结果显示，NPC1是一个由1278个氨基酸组成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。研究人员开发了一种新型的“随机相位3D分类”电镜数据处理方法，将这一并不十分稳定的单体膜蛋白结构解析到4.4 Å，并且在结构的基础上通过生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互识别转运胆固醇的分子机制。此外，解析出NPC1与GPcl结合体分辨率为6.6 Å的冷冻电镜结构，从而为进一步研究NPC1介导的埃博拉病毒入侵机制和如何通过破坏这一识别界面进行干预提供了分子基础。