孤独症：遗传之谜

2015年10月的一个周六，上海市精神卫生中心儿童青少年精神科主任杜亚松出特需门诊，一天看了40多个孩子，至少7个被诊断为孤独症。“虽然平时的门诊孤独症诊断率没有那么高，但发病率在增加是个不争的事实。”他说。

20世纪90年代初他读博士期间，孤独症的就诊率很低，一两个月见不到一个病例。家长们不知道什么是孤独症，有些人认为是发育问题，儿科医生也很难把握。据杜亚松回忆，他所在的医院诊断出第一例孤独症是1989年，就诊患者增加也就是近几年的事情。

从20世纪90年代孤独症患者数量在西方出现井喷之后，“孤独症成为流行病”的说法越来越普遍，数字也支持了这一说法。1966年，英国米德尔塞克斯郡的一项早期研究发现，在8～10岁的学龄儿童中，每1万名儿童大概有4、5个病例。1992年，美国每1万名16岁青少年中有19名被诊断为孤独症。2006年，美国疾病预防与控制中心（CDC）的调查显示，每1万名8岁美国儿童患孤独症的就有90多人。2012年3月，美国CDC发表了全美8岁儿童孤独症现状调查，标题宣称“孤独症大流行：每88人中就有一个”。当时，CDC的主任托马斯·弗里登（Thomas Frieden）只是简单解释说，这可能是个好消息，因为他们的数据表明儿科医生、老师和家长在识别早期孤独症方面做得更好了。他怀疑这就是数字往上走的原因。2013年，美国CDC最新认定全美8岁儿童每68人中就有一例孤独症患者。

《神经部落：孤独症的遗产和神经多元化的未来》（NeuroTribes： The Legacy of Autism and the Future of Neurodiversity）一书的作者史蒂夫·西尔贝曼（Steve Silberman）吐槽说，当时CDC邀请了美国“孤独症之声”的前主席马克（Mark Roithmayr）到了新闻发布会现场。“孤独症之声”是世界上最大的孤独症研究和宣传公益组织。马克拿出《韦氏字典》，朗读了一遍“流行”的定义。他说，今天早上，孤独症在美国正式成为一种流行病。“孤独症之声”的前首席科学官员杰拉尔丁（Geraldine Dawson）马上冲到所有的网络和电视节目前说：“这是一种流行病。这是一种流行病。”

数字让公众深感忧虑，担心孤独症会大规模流行；而学界则引发了一场争议，到底现状如何？有人评论道：“简直就像20世纪90年代突然个个都是多动症一样，现在又个个都是孤独症。”

“最主要的原因是孤独症的概念发生了变化。”杜亚松说。1943年，美国约翰·霍普金斯大学专家莱奥·坎纳发现了孤独症，称之为“幼儿孤独症”；1952年，根据坎纳的简单描述，孤独症被诊断为“早发精神分裂症”；1980年，它被重新命名为“幼儿孤独症”；1987年，再度更名为“自闭障碍”。过去10年里，我们所熟悉的“孤独症”涵盖了范围更广的行为、沟通和社交障碍，被统称为孤独症谱系障碍，包括孤独障碍、阿斯伯格综合征和其他相关疾病。

“以往，多动症的孩子被认为是调皮捣蛋，家长不会带去医院治疗，往往留在家里教育、训斥、打骂。学校或是把这些孩子当作问题儿童教育，或是拒绝入学，上特殊学校。孤独症的孩子也一样，以往人们认为他们精神发育迟滞，智力有问题，走的完全是另一条路。”

“现在大家都知道孤独症，小朋友基本都上幼儿园，幼儿园老师很容易发现问题。”大部分来杜亚松这里就诊的孩子是因为不会说话。中国人经常说“贵人语迟”，所以很多父母也不在意，即便在意也安慰自己“再等等就好了”，“但是去了幼儿园，老师横向比较，更容易判断出孩子是不是有问题，这也增加了一个发现的途径”。

他认为：随着人们对孤独症认识的增加，扩大化的诊断肯定是存在的，许多以往没有确诊为孤独症或确诊为其他疾病的人现在都被诊断为孤独症了。比如，以前精神发育迟滞这种病的患病率是百分之一，现在这种疾病的一部分患者被归入孤独症中。研究也证实了这一点，医生在实践中会存在“替代诊断”的现象：将本来该归类于其他疾病（如心理发育迟缓或语言障碍）的归类到孤独症的范畴。

大部分研究孤独症及其流行状况的专家都持相似的观点，认为造成孤独症患者人数爆发式增长的因素是不断改变的孤独症的定义，对疾病越来越多的关注，以及就诊的孩子年龄变小等等。

“此外，孤独症的诊断很主观，没有一个生物学指标和诊断标准。”比如，刻板行为及眼神交流能力的缺失要到了什么程度才需要治疗？调查显示，就诊率往往反映的是孩子家长的迫切程度，如果人们对孤独症难以启齿，病例很可能会下降；而当公众支持孤独症的治疗，病例又会增加。这背后往往有着特定的社会背景和医保、教育体系，会随着社会的变化而变化。

那么，孤独症的发病率究竟是多少呢？真的会是68个孩子中就有一个孤独症吗？

早在1996年，英国精神病学家洛娜·温（Lorna Wing）根据1956～1983年出生的儿童的资料，大致估计孤独症的患病率是0.91%。2011年英国进行了一项对大规模人群进行的研究，发现成人患有孤独症的比例保持在1%左右，与英国儿童的患病率相当。患有孤独症的成人和儿童一样多，也从一个侧面表明不同时代的孤独症患病率是保持稳定的，孤独症的发病率并没有显著增加。

新的研究也验证了这一结论。2015年3月，瑞典哥德堡大学的研究人员研究了2万名瑞典双胞胎，以及1993～2002年10年间上百万瑞典儿童，表明孤独症谱系障碍的诊断明显增加，但发病率保持稳定，一直是0.85%。文章称：“可能只是我们现在诊断得更频繁。”

2015年丹麦的一项研究也得到了类似的结果，指出差不多2/3的孤独症发病率增加源自诊断和检测。丹麦孤独症儿童的发病率约为0.54%，远远低于美国1.47%的水平。

目前，人们普遍认为，孤独症的全球发病率在1%左右。复旦大学附属儿科医院牵头进行了我国的孤独症流行病学调查研究，涉及8个城市12万6～12岁的儿童，结果可能会在2016年底出来。复旦大学附属儿科医院儿童保健科主任徐秀认为：“中国的发病率可能比1%少一点，但也少不了多少。”

在她眼里，这样的调查数据会比实际数据低一点。“越是有问题的孩子，越是找不到。他不去普通学校，也不去特殊学校，他在家里，如果居住地不确定的话，根本就找不到。所以我认为，1%左右的发病率是相对可靠的。”

不断改变的孤独症的定义、对疾病越来越多的关注，以及就诊的孩子年龄变小等原因能解释所有孤独症发病率增加的问题吗？美国加州帕罗奥图儿童健康委员会的精神病专家格林·埃利奥特（Glen Elliott）在接受媒体采访时说，诊断标准和门诊接触原因解释了60%的增长，还有40%是无法解释的，而且在不同的国家原因很可能不同。

该死的肯定不是疫苗，疫苗曾被深深地怀疑是导致孤独症的原因，后来科学证实它和孤独症之间没有关系。学界承认的一小部分原因和父母平均年龄的增加有关，男人和女人成为父母的年龄在历史上都是影响最大的，至于父亲和母亲的年龄谁对孩子影响更大，不同研究有不同答案。此外，还有一个很长的清单，比如汽车排放尾气、引产、传染病、重金属甚至转基因食品等等，到目前为止都没有确切的证据表明它们和孤独症有关。

“为什么我的孩子会得孤独症？有没有办法早一点诊断？有了一个孤独症孩子还能不能生二胎？”研究孤独症以来，夏昆被问到最多的是这些问题。

夏昆是中南大学的教授，是国家973计划“儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究”项目的首席科学家。这个研究项目启动于2012年，是目前中国关于孤独症研究最大的项目。他于2006～2007年开始对孤独症产生兴趣，那时全国研究孤独症的人寥寥无几。当时国际上的流行病学调查显示，孤独症的主要病因可能是遗传因素，最高可达90%（根据不同研究，遗传度为38%～90%），也就是说高达90%以上的病因与遗传因素有关。再加上它没有客观的诊断标准，没有有效的治疗方法，这让从事医学遗传学研究的夏昆立志于在这方面做一些工作。

从流行病学来说，了解遗传因素的一种方式是观察所谓的“共患率”，也就是说，如果家里一个孩子患有孤独症，其他孩子患有孤独症的可能性是多少？研究人员通过观察同卵双胞胎、异卵双胞胎和普通兄弟姐妹进行研究。同卵双胞胎拥有相同的遗传信息，身处相同的子宫环境中；异卵双胞胎拥有50%相同的遗传信息，也处于相同的子宫环境中；普通兄弟姐妹同样拥有50%相同的遗传信息，但是所处的子宫环境不同。根据美国西蒙斯基金会孤独症研究计划的研究结果，同卵双胞胎共患率是77%，这说明虽然基因对发病的影响非常大，但并非造成孤独症的唯一因素。异卵双胞胎的共患率只有31%，普通兄弟姐妹和异卵双胞胎也有差异，暗示着异卵双胞胎与普通兄弟姐妹所受的环境影响或许有所不同。

历史上关于孤独症的成因有很多种，20世纪50年代美国著名的“冰箱妈妈理论”认为孩子患孤独症是由于父母，尤其是母亲情感冷漠、教养方式不当造成的，这对家长尤其是母亲的打击巨大，一些家庭因此破裂。从20世纪60年代起，很多父母坚决不认同这个理论，一些学者也开展了广泛而深入的研究，直到20世纪70年代，“冰箱妈妈理论”被科学研究彻底否定。

“目前看来，遗传因素在孤独症的病因中起到非常重要的作用，环境因素对孤独症发病风险的影响还不是很明郎。”夏昆说。

很多人感到奇怪，那些并没有孤独症家族史的患儿，谈何说起遗传因素呢？“社会上普遍认为，我们一说遗传、遗传病，就觉得是群体中少见的病，是先天性的、父母传递下来的。其实我们所谓的遗传因素是说疾病发生过程中，只要遗传发生变异都可能导致发病，或者说导致发病的风险增高。从现在的研究来看，绝大部分的疾病都和遗传因素有关。在这中间既有我们看到的由父母传下来的或者隔代传下来的先天性疾病，也包括大量的常见疾病，比如高血压、冠心病、哮喘、精神病等等。从疾病的病因上来说，这些病都是遗传和环境因素作用的结果。我们所说的遗传因素，主要就是遗传物质，比如说DNA或者基因发生一些改变，导致患病或者患病的风险增高。”夏昆解释。

对某些人来说，罹患孤独症的原因并非来自父母的遗传，而是卵子或精子在受精时就产生了基因突变，这些突变会对神经系统的发育和功能产生巨大影响，有一部分在胎儿大脑发育的前几周就会产生影响，其他的则在孩子出生后发挥影响。有些基因影响突触的功能，有的则影响基因在细胞内的组合方式。研究者们普遍认同这样一个观点：发育过程中，在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错，可以导致孤独症的标志性症状：社交困难和反复刻板的思想和行为。

“最近几个国际上比较大的研究，包括我们自己的研究结果说明，在孤独症发生的过程中间，新发的变异作用非常重要。”夏昆说。

基因一直在变异和进化，总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的DNA序列大约有60个新变异，每50个新生儿中就有一个发生较大基因变异。这是导致发育障碍的重要原因。

但是人体自身存在一定的修复机制，我们的DNA之所以能年复一年地保持完整，归功于一系列分子修复机制的存在，研究出这个机制的科学家被授予2015年的诺贝尔化学奖。“变异是肯定存在的，修复也是肯定存在的，但不是所有的变异都能被修复，有一部分不能被修复的变异就保存下来了。”夏昆说。

到目前为止，人们已经明确了超过100个孤独症易感基因。中科院上海神经科学研究所研究孤独症遗传机制的研究员仇子龙表示：“我们很难明确地指出，哪些基因是导致孤独症的主要因素。”

在过去的10年中，越来越多的证据表明，导致孤独症的遗传原因具有异质性。“孤独症的遗传因素相对来说是比较复杂的。那种典型的、家族性的遗传疾病可能发现相同的基因变异，但是孤独症不一样，它可能在这个病人身上发现了遗传因素的改变，但是很难在其他病人身上找到相同的或者相似的变化，即使是兄弟姐妹同时患有孤独症，导致他们患病的因素也可能是不同的。”仇子龙说。研究孤独症的遗传学家认为，孤独症孩子就像雪花，片片不同。

针对孤独症孩子父母的研究发现，一些患者的变异是由父母遗传给他们的，但父母并没有被诊断过孤独症。夏昆分析这中间存在几方面的原因：一是父母之前存在一些临床上的表现，但没有达到诊断标准，或者没有被发现；二是当父母双方的变异都累积到孩子身上时，孩子就增大了发病风险，导致发病。当然这里面还可能有环境因素和新发变异的作用。

“我们现在主要的精力就是尽可能多地鉴定出遗传变异，如果不找到变异，就没有办法发现病因。”目前，夏昆领导的研究已经鉴定出30多个和孤独症有关的拷贝数变异。

所谓拷贝数变异指的是染色体的微缺失和微重复。打个比方来说，我们习惯于一本书的封面在右侧，翻开按照页码可以读到一个连续的故事。如果出版商重复印刷某些页，又丢掉了一些页，或者把页码顺序打乱，那会是什么情形？如果人类的基因也这样，会发生什么？这种情况就是拷贝数变异。

新技术的出现让研究人员更快地发现新发突变和拷贝数变异，仇子龙使用的外显子测序技术不仅更快，而且更加便宜。所谓外显子就是遗传代码中编码蛋白质的组分，占整个基因组的1%～2%。测序仪每跑一次仅能读取一定数量的碱基，但通过外显子测序，研究人员能更快地生成更多的碱基。与全基因组相比，它也可以用更低的成本做出更好的分辨率。

“百分之八九十的遗传病都是因为编码蛋白质的外显子出了问题，造成蛋白质结构变异，然后导致疾病。所以测外显子就足够了，如果找不到原因再测全基因组。现在测外显子花费大约3000元，测全基因组比外显子贵2～3倍。”仇子龙说。

以往，研究人员以孤独症的外在特性为基础来招募孤独症患者，如今一些研究人员正在通过基因来对孤独症儿童分类，并鉴定每个亚群，希望从整体上绘制孤独症的全景图。

遗传学家们仍然在努力寻找和孤独症有关的基因，孤独症的遗传学难题如此难解并不奇怪，毕竟孤独症谱系障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的孤独症谱系，症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为，以及其他因人而异的各种不同程度的症状。

找到那么多突变点和拷贝数变异有什么用呢？

事实上，当来自父母的基因被混在一起洗牌的时候，我们性格中的显著特征，我们的智商以及我们患有脑部疾病的概率都被永久性地决定下来。从母亲怀孕那一刻开始，子宫内的环境对胎儿大脑发育也有着至关重要的影响。研究者几乎无法对一个孩子从他父母那里获得的遗传因素做任何改变，只有在非常特殊的条件下才可以对其进行一定的干预。

在唐氏综合征和其他染色体疾病中，有可能对胎儿进行产前诊断，一旦检查出致病基因就会建议孕妇流产。有时候，还可以采取体外受精的技术来选择不带有含缺陷的胚胎植入母亲子宫中，这种方法已被应用到诸如早发型家族遗传性阿尔茨海默病的患者中。

“很多人问我有没有早期诊断的方法，我们希望在尽可能找到遗传变异的基础之上，通过大人群、大样本的分析，以及计算机数学模型和网络的构建，形成一个预测模型，从而发现会不会存在某种程度的整合，比如某两个基因结合在一起的致病风险会达到50%或者60%。”

在夏昆的设想里，如果有一天建立了预测网络，能够预测发病率50%以上的患儿，就是一件很了不起的事情。“我们可以在婴儿、新生儿期发现症状。如果新生儿都做一个预测，我们从中发现高风险的患者，对他们进行早期干预，不就可以降低最后的发病率吗？”

如今，对孤独症早发现、早干预已经成为共识。“非常重要的切入点就是年龄。在1岁的时候干预和在5岁的时候干预，对孩子的影响差异很大。人的大脑具有可塑性，尽管受到损伤，但是年龄越小环境对大脑的可塑性就越大。干预会对患者的大脑进行重塑，从而补偿先天缺陷。”徐秀说。

孤独症的干预时间，3岁是一个分界点。大脑发育的关键期在出生后3年，儿童保健领域还有个概念叫作“生命早期1000天”，指的是怀胎十月和出生后两年这段时间，这是生命生长发育的关键期，良好的环境可以保障和促进儿童体格和脑发育，降低出生缺陷和日后疾病的发生。“孤独症往往是在1岁到2岁之间出现明显症状，如果能第一时间改变家庭养育环境、进行康复训练，都会对孩子提供很大的帮助。”

即便夏昆设想中的预测网络尚未出现，上海市已经从2013年开始对新生儿进行早期筛查，目前已推广到1/3的区县。在每一个健康婴儿18个月大的时候，进行社会行为和沟通能力的筛查，有问题的再转接到上一级医生诊断，以确定社会能力和沟通行为的落后是环境、教养不当导致的，还是因为发育性疾病所导致的。“对于上海来说，儿童孤独症的诊断年龄在提前。”徐秀说。

仇子龙认为，找到致病基因对日后的治疗有用。“现在抑郁症可以吃药来治疗，帕金森症也可以通过大脑刺激来治疗，为什么孤独症没有治疗的手段呢？如果能确定基因影响大脑的具体区域，就可以对大脑进行干预，还有可能会出现一些促进神经发育的药物。”

他还设想，如果提前知道是什么突变导致的孤独症，对于家里已经有一个孤独症孩子的父母来说，可以通过试管婴儿技术选择一个没有突变的胚胎，再也不用提心吊胆第二个宝宝会不会重蹈覆辙。

目前，如果本来有一个孤独症的孩子的家长想生二胎，需要到医院做遗传学检测，看看是不是携带了与孤独症发生风险高度相关的变异，变异来自父亲还是母亲，或者是新发的。如果有变异的话，遗传检测可以在一定程度上给他们提供指导意义，但不能作为诊断；如果没有，再生一个是孤独症孩子的概率不会很大。“最新的研究报道，第一个孩子是孤独症，第二个孩子还是孤独症的概率是5%到2、30%。”徐秀说。

但疾病就是这样，百分之几是群体中的概率，但对某一个个体来说，它要么是0要么是1。如果能筛选一个健康的胚胎，不知道会给多少家庭带来希望。

关于孤独症研究，仇子龙喜欢一种说法：孤独症和人类的进化有关。人类基因的某些部分似乎特别容易发生变异，有些危险区域不仅与多种类型的孤独症相关，而且还具有深远而重大的进化历史。

2014年，美国华盛顿大学的研究人员分析了2551名人类的基因组、86个猩猩的基因组、1名尼安德特人的基因组和1名丹尼索瓦人的基因组。研究主要集中在人类16号染色体上叫16p11.2的区域，这个区域是基因缺失和重复的区域，与孤独症、精神分裂等疾病有关。

这个易发生变异的区域包含20多个与神经认知功能相关的基因，与基因BOLA2相邻，这个基因似乎稳定性不高。研究人员发现猩猩、尼安德特人和丹尼索瓦人只有2个拷贝的BOLA2，而现代人有3～14个拷贝，平均是6个。为此，他们研究了BOLA2进化出更多拷贝的潜在意义，认为虽然BOLA2基因的多余拷贝容易导致神经发育障碍，但在遗传学上对人类是有益的。如果不是这样，进化压力早就将这些拷贝从基因中抹去了。换句话说，导致孤独症产生的拷贝同样也会成为基因“苗圃”，产生能够增强认知能力或其他人类特征的新的基因变异。

进化是把双刃剑，孤独症有可能是人类为进化所付出的代价。

（摘自《三联生活周刊》）