枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效及对血清中白细胞介素－1、－12、－18的影响

廖如奕　姚　萍　张　艳(新疆医科大学第一附属医院消化科，新疆　乌鲁木齐　830054)



枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效及对血清中白细胞介素－1、－12、－18的影响

廖如奕姚萍张艳1(新疆医科大学第一附属医院消化科，新疆乌鲁木齐830054)

〔摘要〕目的探讨美常安联合舒普深治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效及对血清中白细胞介素( IL)－1、IL－12和IL－18的影响。方法收集134例肝硬化并发自发性腹膜炎的患者，依患者入院顺序分为观察组( 67例)与对照组( 67例)，对照组患者采用舒普深进行治疗，观察组采用美常安联合舒普深进行治疗，观察治疗效果及对血清中IL－1、IL－12和IL－18的影响。结果治疗后观察组治疗的总有效率明显高于对照组，两组治疗后血清中IL－1、IL－12和IL－18的表达均下降，但是观察组的下降值更明显( P＜0．05)。结论美常安联合舒普深治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效明显，且能有效下调血清中IL－1、IL－12和IL－18的含量，临床中可以积极应用。

〔关键词〕美常安;舒普深;肝硬化;自发性腹膜炎;白细胞介素－1、－12、－18

1新疆医科大学基础医学院病理学教研室

第一作者:廖如奕( 1976－)，女，硕士，副主任医师，主要从事消化系统疾病方面的研究。

肝硬化并发自发性腹膜炎是肝硬化较为凶险的并发症，由于患者门静脉循环系统障碍致门脉增高，肠道、门静脉内细菌与带菌的淋巴液可从瘀血的肝窦壁溢出，经肝门淋巴道漏入腹腔，或经门静脉与肝静脉吻合支进入体循环，或经门－体循环短路直接进入体循环，以致引起菌血症及腹腔感染〔1〕。患者可以迅速发展为感染中毒性休克和肝衰竭，此时患者病死率高。患者发病过程中血清中白细胞介素( IL)－1、IL－12和IL－18的表达升高，对病变有明显的促进作用。枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(美常安)为复方制剂，其主要组成成分为尿肠球菌和枯草杆菌，可以有效维持正常菌群，对条件致病菌有很强的抑制作用〔2〕。本文观察美常安联合头孢哌酮钠舒巴坦钠(舒普深)治疗肝硬化并发自发性腹膜炎的疗效，关注其对血清中IL－1、IL－12和IL－18的影响。

1资料和方法

1. 1临床资料选取2011年3月至2012年12月在我院确诊为肝硬化并发自发性腹膜炎的患者134例，其中男74例，女60例，年龄43～78〔平均( 56．5±2．4)〕岁。肝硬化病因:乙型肝炎肝硬化93例，丙型肝炎肝硬化10例，酒精性肝硬化14例，原发性胆汁性肝硬化10例，自身免疫性肝硬化3例，混合型肝硬化4例(其中乙型肝炎丁型肝炎合并酒精性肝硬化1例，乙型肝炎合并丁型肝炎性肝硬化2例，乙型肝炎合并丙型肝炎性肝硬化1例)。依患者入院顺序分为观察组及对照组，观察组67例，其中男40例，女27例，年龄43～77〔平均( 56．4±2．3)〕岁，肝功能Child－pugh分级A级12例，B级38例，C级17例，腹水Rivalta试验阳性者23例，弱阳性者14例，阴性者30例，腹水白细胞计数＞1．0×109/L者23例，( 0．5～1．0)×109/L者18例，＜0．5×109/L者26例，腹水蛋白定量＜10 g/L者45例，≥10 g/L者22例;对照组67例，其中男34例，女33例，年龄44～78〔平均( 56．6±2．7)〕岁，肝功能Child－pugh分级A级10例，B 级34例，C级23例，腹水Rivalta试验阳性者18例，弱阳性者16例，阴性者33例，腹水白细胞计数＞1．0×109/L者26例，( 0．5～1．0)×109/L者12例，＜0．5×109/L者29例，腹水蛋白定量＜10 g/L者50例，≥10 g/L者17例，两组年龄、性别、Childpugh分级、Rivalta试验结果、腹水白细胞计数及腹水蛋白定量的比较无显著性差异( P＞0．05)，具有可比性。

1. 2肝硬化及自发性腹膜炎诊断标准肝硬化诊断符合2000 年(西安)《病毒性肝炎诊断方法》〔3〕。自发性腹膜炎:确诊标准:①不同程度的发热、腹痛、腹胀;②查体腹部张力增高，不同程度的压痛、反跳痛;③腹水量迅速增多，利尿效果不好;④腹水常规检查多形核白细胞( PMN)＞0．25×109/L，血常规白细胞总数或分类增高;⑤腹水培养发现致病菌。疑诊标准:确诊标准①～④中符合两条或以上，但腹水培养未发现致病菌者。排除标准:近3个月伴有其他器官感染;伴有恶性肿瘤;伴有风湿免疫性疾病。

1. 3分组及治疗方法观察组在综合治疗的基础上应用舒普深1．5 g静点2次/d、美常安500 mg口服3次/d，对照组在综合治疗的基础上应用舒普深1．5 g静点2次/d进行治疗。共治疗2 w，观察疗效。

1. 4 IL－1、IL－12和IL－18的检测患者均于确诊后(治疗前)及治疗2 w后抽取空腹静脉血5 ml，分离血清后置于－20℃冰箱中待检。IL－1、IL－12和IL－18的试剂盒均购自武汉博士德生物工程公司。IL－1、IL－12和IL－18的检测应用酶联免疫吸附( ELISA)法。均由同一检验师进行操作，严格质量控制。

1. 5疗效判断标准显效:在综合治疗的基础上，症状、体征消失或改善;血白细胞总数和分类计数下降至正常;腹水检查PMN＜0．25×109/L;腹水消退或腹水培养病原菌由阳性变为阴性。有效:在综合治疗后，患者的临床症状、专科体征及外周血中白细胞总数和分类计数、腹水常规检查及腹水培养中有1项未正常。无效:用药3～5 d症状无明显改善或恶化，腹水量增多，血、腹水中白细胞或分类未下降者。治疗总有效率= (显效+有效) /总例数×100%。

1. 6统计学方法采用SAS6．12统计学软件进行t检验、χ2检验。

2结果

2. 1两组总有效率比较观察组患者总有效率( 95．52%，显效22例，有效42例，无效3例)明显高于对照组( 85．07%，显效6例，有效51倒，无效10例) (χ2=4．174 2，P=0．041 0)。

2. 2两组患者治疗前、后IL－1、IL－12和IL－18水平比较两组患者在治疗前IL－1、IL－12和IL－18的表达无统计学意义( P＞0．05)。治疗后表达均下降，但观察组治疗前、后的减少值明显高于对照组(均P＜0．05)。见表1。

表1两组组患者治疗前、后血清中IL-1、IL-12和IL-18变化的比较(±s，n=67，pg/ml)

表1两组组患者治疗前、后血清中IL-1、IL-12和IL-18变化的比较(±s，n=67，pg/ml)

组别　IL－1IL－12IL－18治疗前　　治疗后　　减少值　　治疗前　　治疗后　　减少值　　治疗前　　治疗后　　减少值观察组　102．65±46．51 57．51±14．64 45．14±13．31 67．63±14．66 36．60±10．47　 31．03±8．47 113．50±30．17 60．09±11．71 53．41±11．24对照组　105．50±35．46 77．41±12．33　 28．09±8．64　 70．86±13．54 47．10±11．24　 23．76±8．15 111．30±26．54 80．24±16．25　 31．06±7．35 t值　0．43　8．75　9．75　1．03　5．43　6．53　0．65　7．65　9．01 P值　0．493 5　 0．019 2　 0．009 3　 0．203 2　 0．038 2　 0．032 9　 0．283 2　 0．028 3　 0．010 3

3讨论

肝硬化并发自发性腹膜炎的发生机制复杂，常认为其由肠道细菌过度生长、肠黏膜通透性发生变化、细胞移位和机体免疫功能改变有关〔4〕。多项研究认为炎性细胞因子参与了疾病的发生过程，如IL－1、IL－12和IL－18的表达升高〔5〕。IL－1是一种单核因子，可由单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、表皮细胞等多种细胞合成和分泌〔6〕。IL－12是重要的免疫调节因子，也是体内重要的炎症因子，主要来源于激活的单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤( NK)细胞和B细胞等，并且相互促进，共同发挥作用。IL－12能诱发炎性反应，可以促发体内出现多器官功能障碍及脑组织的水肿，加重疾病。也有研究认为IL－12的主要作用是刺激T淋巴细胞和NK/T细胞的分泌，促进CD4+T细胞向Th1细胞分化，增强NK/T细胞和CD4、CD8阳性T细胞的杀伤作用〔7〕。IL－18对NK细胞有显著的生物作用，能促进NK细胞、CD4和CD8阳性细胞的增殖，使Th0细胞向Th1细胞分化〔8〕。美常安主要由枯草杆菌和屎肠球菌构成。枯草杆菌在起作用过程时可以产生多种消化酶，不仅能有效地降解碳水化合物、脂肪和蛋白质，还可以产生溶菌酶等多种活性酶类，对多种肠道致病菌起到明显的抑制作用〔9〕。屎肠球菌对致病菌有很强的抑制作用，且具有治疗效果持久、临床不易复发的优点。舒普深为舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂，抗感染作用明显〔10〕。

本研究结果显示，美常安能有效纠正肠道菌群紊乱、抑制肠道细菌发生易位，对保护肠黏膜屏障有重要作用。美常安还可以促进肠道内有益菌的快速生长，尤其是在肠道黏膜有损伤时。也有研究认为美常安可以产生生物夺氧作用，对降低局部组织氧合浓度，创造适合厌氧菌群生长的肠道微环境有重要价值〔11〕。本实验结果显示，由于IL－1、IL－12和IL－18的高表达可以明显促进自发性腹膜炎的发生和进展，因此，下调IL－1、IL－12和IL－18的过程，对减少由IL－1、IL－12和IL－18介导的炎性级联反应有重要价值，进而从机体的微环境角度进行有效调节。

4参考文献

1罗小金，凌杰．枯草杆菌二联活菌胶囊对肝硬化自发性腹膜炎患者血浆内毒素及炎症因子影响〔J〕．中国药师，2013; 16( 9) : 1392－3．

2朱红，马丽娜，冯明，等．美常安治疗老年人抗生素相关性腹泻的疗效观察〔J〕．现代生物医学进展，2012; 12( 24) : 4661－2，4676．

3中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会．病毒性肝炎防治方案〔J〕．中华肝脏病杂志，2000; 8( 6) : 324－9．

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5 Kim JK，Chon CY，Kim JH，et al．Changes in serum and ascitic monocyte chemotactic protein－1( MCP－1) and IL－10 levels in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis〔J〕．J Interferon Cytokine Res，2007; 27 ( 3) : 227－30．

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7巩国亭．患者血清IL－12、IFN－γ及LDH在急性髓细胞性白血症化疗中的意义〔J〕．检验医学与临床，2009; 6( 18) : 1523－4．

8张军芳，夏永祥，张瑞生．类风湿性关节炎患者IL－15、IL－18的水平变化及意义〔J〕．检验医学与临床，2007; 4( 10) : 913－4．

9刘巍．美常安对肝硬化内毒素血症及肝功能的影响〔J〕．中国医药指南，2013; 11( 30) : 359－60．

10尚金变．舒普深与头孢哌酮治疗小儿肺炎疗效对比分析〔J〕．中国现代药物应用，2013; 7( 11) : 105－6．

11向军英，冯迎春．美常安联合柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎22例〔J〕．世界华人消化杂志，2006; 14( 17) : 1742－4．

〔2014－12－10修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

通讯作者:姚萍( 1968－)，女，硕士，主任医师，主要从事消化系统疾病方面的研究。

〔中图分类号〕R657. 3+1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0383-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 060