慢性阻塞性肺疾病患者影像学表型的临床治疗及疗效探究

黄宇婷　刘　翱

650032 昆明, 昆明医科大学昆明总医院临床学院呼吸内科



·论著·

慢性阻塞性肺疾病患者影像学表型的临床治疗及疗效探究

黄宇婷刘翱

650032 昆明, 昆明医科大学昆明总医院临床学院呼吸内科

【摘要】目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者影像学表型个体化治疗的临床效果。方法按照2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡议[1]，选取符合C、D组稳定期COPD患者75例，收集入组者胸部高分辨率CT资料，将患者分为A型、E型、M型三型，分别予布地奈德福莫特罗粉吸入剂，布地奈德/福莫特罗粉吸入剂(160 μg/4.5 μg，2次/d)治疗。分别于用药前，用药3个月后测定：肺功能指标(FEV1、RV/TCL、FEV1%Pre)；检测C反应蛋白(CRP)，并做COPD评估测试问卷(CAT评分)评价。结论A型、E型、M型经ICS+LABA治疗后，A型对ICS+LABA反应优于M和E型，M型的患者对ICS+LABA的反应优于E型。A型、M型对激素的反应优于E型。提示E型患者的病情较重、生活质量差、肺通气明显减退，单一支气管扩张剂改善患者疗效不佳，对于E型患者需要更大剂量或多种作用途径药物联合治疗。

【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；高分辨率CT；表型 ；ICS+LABA；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种最常见且严重危害人类健康的呼吸系统疾病[1]。随着CT影像技术的发展，目前HRCT已广泛应用于肺气肿、气道陷闭和气道壁厚度的定量评价。在2012年慢性阻塞性肺疾病全球策略中，长效支气管舒张剂作为COPD稳定期治疗的一线药物。本研究的目的在于探讨不同影像学表型对ICS+LABA的反应差异，旨在筛选出疗效较好的患者，为COPD的个体化治疗提供依据。

对象与方法

一、研究对象

1. 纳入与排除标准：入选标准：①符合2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡议，符合C(高风险，症状少，肺功能3~4级，急性加重≥2次/年，呼吸困难<2级，CAT评分<10分)、D(高风险，症状多，肺功能3~4级，急性加重≥2次/年，呼吸困难≥2级，CAT评分≥10分)组标准的患者作为研究对象；②处于COPD稳定期，即咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微，病情稳定；③能读、写中文，无语言沟通障碍。排除标准：符合以下任一情况者即被排除：①肺功能提示合并有限制性通气功能障碍者；②具有支气管扩张、活动性肺结核、支气管哮喘、肺部肿瘤、弥漫性肺间质病或反复左心衰病史之一者；③CT提示肺炎、肺脓肿、活动性肺结核、支气管扩张、肺癌、肺实变、弥漫性肺间质疾病、胸腔积液、气胸、胸膜疾病或胸廓畸形情况之一者；④患有全身各系统急性疾病状态者；⑤认知障碍或精神异常无法完成CAT问卷者。

2. 一般资料：本研究共纳入对象75例，男性70例，女性5例，年龄43～80岁，平均(65.07±7.98)岁。其中69例有吸烟史，占92.31%，吸烟量1 085.85±700.29支/年。肺功能GOLD分级，符合2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡议；符合C、D组标准的患者作为研究对象。C组45例，占60%；D组30例，占40%。

二、研究方法

1. 治疗方法：所有入选对象当日完成胸部HRCT检查，肺功能检查及支气管舒张试验，并记录一般信息、临床病史、吸烟史、CAT评分。再取患者静脉血送我院检验科进行检测。对胸部HRCT进行分析，排除不符合者，HRCT图像重建后测量肺气肿像素指标-950(PI-950，即CT值<-950HU的区域占整个肺体积的百分比)，支气管管壁厚度/相邻肺动脉直径，并评估肺低衰减区(low attenuation area, LAA)评分及分级[2-5]；结合LAA评分和支气管管壁增厚程度分级将患者分为A型、E型、M型三型[6]。三型研究对象的一般资料、呼吸困难病程(年)、CAT评分、炎症指标,见表1。各组患者分别使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂(160 μg/4.5 μg，2次/d)治疗3个月。分别于用药3个月后测定：肺功能指标(FEV1、RV/TLC、FEV1%Pre)，检测C反应蛋白(CRP)，做COPD评估测试问卷(CAT评分)评价生活质量。

表1　三型之间的一般资料、肺功能、炎症指标等的比较

注：CAT量表评分为COPD评估测试。三型治疗前年龄、吸烟情况无统计学差异。a表示与A型COPD患者组比较，P<0.05；b表示与M型COPD患者组比较，P<0.05

三、主要实验仪器和实验试剂

肺功能设备(德国JAEGER公司) ，布地奈德/福莫特罗粉吸入剂(商品名：信必可都保，阿斯利康药业有限公司生产，注册证号：H20090773 160 μg/4.5 μg，2次/d)。

四、统计学方法

结果

一、三型COPD患者治疗前后肺功能指、炎症指标、CAT评分的差异

A型、E型、M型治疗前FEV1、RV/TLC、FEV1%Pre、CAT评分、CRP均有差异，与我科前期研究结果相符，FEV1治疗后三型改善值差异(F=40.852，P=0.000)，RV/TLC治疗后改善值差异(F=1.224，P=0.123)，FEV1%Pre治疗后改善值有差异(F=6.609，P=0.002)， CAT治疗后改善差异(F=8.935，P=0.000)，CRP治疗后改善值差异(F=7.152，P=0.001)，差异具有统计学意义。对于单一支气管扩张剂而言，能有效改善患者肺功能，CAT评分、CRP指标，且在改善FEV1，FEV1%Pre及CAT评分上A型优于M型和E型，在改善FEV1，FEV1%Pre，CAT评分上M型优于E型。在改善CRP指标上A型、M型优于E型，见表2，表3。三型对ICS+LABA治疗前后差异见表4；差值间的比较，见图1～图4。

表3三型COPD患者治疗前后CAT评分及炎症指标改变

组 别CAT评分治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后A型(29)11.13±5.10 9.20±3.70ab8.14±5.675.88±4.39aE型(22)14.68±4.0313.16±4.826.16±4.404.48±3.75M型(24)15.08±4.3713.33±3.61a11.55±3.928.77±4.19a F值6.0188.9357.4957.152 P值<0.05<0.05<0.05<0.05

注：ab与E型、M型比较，P<0.05；a与E型比较，P<0.05；b与M型比较，P<0.05

±s)

注：ab与E型、M型比较，P<0.05；a与E型比较，P<0.05；b与M型比较，P<0.05

图1　三型A组治疗前后FEV1的比较，P<0.05

图2　三型A组治疗前后FEV1%Pre差值比较，P<0.05

图3　三型A组治疗前后CAT评分差值比较，P<0.05

图4　三型A组治疗前后CRP差值的比较，P<0.05

2. 三型COPD患者同组间治疗前后差异的比较: A型治疗前后FEV1值为(1.11±0.16，1.21±0.11)有差异，RV/TLC为(48.94±8.56，45.54±7.79)有差异，FEV1%Pre为(55.5±11.05，60.67±12.07)有差异，CAT评分(11.13±5.10，9.20±3.70)有差异，CRP为(8.14±5.67，5.88±4.39)有差异；E型治疗前后FEV1值为(0.80±0.17，0.82±0.12)无差异，RV/TLC为(54.42±6.21，49.91±9.84)有差异，FEV1%Pre为(40.32±9.12，41.50±8.74)无明显差异，CAT评分(14.68±4.03，13.16 ±4.82)有差异，CRP为(6.16±4.40，4.48±3.75)有差异；M型治疗前后FEV1值为(0.96±0.13，1.02±0.14)有差异，RV/TLC为(54.07±7.55，49.54±8.30)有差异，FEV1%Pre为(48.50±10.17，52.46±11.21)有差异，CAT评分(15.08±4.37，13.33 ±3.61)有差异，CRP为(11.55±3.92，8.77±4.19)有差异，见表5。

组 别FEV1(L)治疗前治疗后RV/TLC治疗前治疗后FEV1%Pre(%)治疗前治疗后A型(29)1.11±0.16 1.21±0.11ab48.94±8.5645.54±7.79 55.5±11.0560.67±12.07abE型(22)0.80±0.170.82±0.1254.42±6.2149.91±9.8440.32±9.1241.50±8.74 M型(24)0.96±0.131.02±0.14a54.07±7.5549.54±8.3048.50±10.1752.46±11.21a F值34.81140.8524.3411.2243.2336.609 P值<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

注：ab与E型、M型比较，P<0.05；a与E型比较，P<0.05；b与M型比较，P<0.05

表5　三型COPD患者治疗前后各指标治疗前后比较

注：FEV1: 第1秒用力呼吸气量；CRP：C反应蛋白

讨论

COPD是由小气道疾病和肺实质损伤所引起的慢性肺部疾病，以进展性的持续气流受限为主要特征。随着CT影像技术的发展，目前HRCT已广泛应用于肺气肿、气道陷闭和气道壁厚度的定量评价。HRCT可以准确地反映肺组织的病理改变，通过肺结构的改变可预测患者的治疗反应及预后。不同个体之间病理生理改变的不同，导致COPD患者临床表现各有差异，所以对药物治疗的反应也有所不同。不同的COPD表型对支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素治疗的反应不同[6]。部分患者在临床治疗中对糖皮质激素治疗反应好，部分患者则治疗效果欠佳。

在2012年慢性阻塞性肺疾病全球策略中，依据COPD肺功能严重程度及急性加重频率或住院次数，症状的严重程度[7]，将患者分为(A、B、C、D)组，并推荐了相应的稳定期治疗用药。长效支气管舒张剂则作为COPD稳定期治疗的一线药物。

COPD是气流受限不完全可逆性的疾病。据流行病学调查分析，患者只注重急性加重期的治疗，而对稳定期的治疗未予太多重视，这是造成的COPD高致残率、高病死率发生的重要原因[8]。研究发现COPD是肺部在有害粉尘烟雾颗粒刺激的作用下，启动了有多种炎症细胞、炎症介质和促炎细胞因子参与的慢性肺损伤，而且处于稳定缓解期的COPD患者，慢性肺损伤仍持续存在并发生发展[9]。CRP是目前常用的炎症标志物，有报道称血液中COPD相关标志物CRP可以反映肺部功能。最初认为导致全身炎症反应的原因是肺部炎症细胞溢出至体循环所致，而近年的研究结果表明，痰液与外周血CRP水平显著相关(P<0.01)，这一结果提示全身炎症反应与局部气道炎症有相关性[10]。我科前期研究发现支气管管壁增厚型患者血清CRP较无增厚型患者明显升高，M型患者中其含量明显高于A型、E型。相关性分析发现CRP与支气管管壁厚度/相邻肺动脉直径相关性好，呈正相关。提示支气管管壁增厚程度在气道慢性炎症中可能是起主要作用。

A型患者比其余两型患者生活质量高，肺气肿程度和气管壁厚度程度不明显，ICS+LABA治疗后能有效改善患者肺功能、CAT评分及CRP指标。在改善肺功能及CAT评分上优于M型及E型。E型患者肺气肿状态改善可能更依赖于气道陷闭的改善，故对重度COPD E型患者治疗，应更关注FVC、肺容量指标残气量(residual volume, RV)、深吸气量(inspiratory capacity, IC)与症状改善程度，而非FEV1[11-13]。对于E型患者因气道痉挛、黏膜水肿、分泌物增加、浅快呼吸等因素在呼吸力学作用下，气道过早陷闭，气体呼出受限。采用ICS+LABA能减轻气道痉挛，激素通过抑制炎性反应影响肺泡表面物质生成而降低气道内表面张力，有利于改善气道陷闭。对于E型的COPD患者而言，让陷闭的气体排出、改善肺气肿程度是关键[14]。E型患者ICS+LABA治疗后FEV1，FEV1%Pre改善不明显，虽有RV/TLC有改善，但疗效远不如A型。M型患者较其他两型气道炎症明显，用ICS+LABA治疗后，能有效改善患者肺功能及CAT评分及炎症指标，在改善FEV1，FEV1%Pre上优于E型；在改善CRP指标上A型和M型疗效优于E组。与国外研究相符，既M型患者对β-受体激动剂的反应优于E型，A型患者对吸入β-受体激动剂的反应优于E型和M型[4]，可逆气流受限改善患者数明显多于其他表型；A型和M型对糖皮质激素疗效优于E组，一般认为支气管炎为主的COPD患者对激素治疗更敏感，而以肺气肿为主者疗效欠佳，这提示支气管壁增厚可能是决定糖皮质激素疗效的因素之一。

研究中针对不同表型的不同治疗方案总体上能改善患者的肺功能，但有的患者改善明显，有的不明显。发现改善不明显的部分患者LAA%较高和气管壁增厚严重，提示LAA%较低是β-受体激动剂疗效的独立预测因素。支气管壁厚度程度也是吸入激素疗效的独立预测因素[4]。对于两者同时存在的患者来说可能要采取联合用药，需要积极的采取更多干预，以减轻患者的不适症状，达到提高生活质量的目的。目前COPD的分型依赖于影像科，给临床工作带来诸多不便。Sun等[15]发现，肺功能指标MEF50/MEF25比值>2.5可提示A型，RV/TLC%>57.4%则提示E型。这为临床医师给患者个体化治疗带来了很好的提示。

本研究纳入对象以男性为主，男女比例存在差异，由于时间及样本量等问题，不能观察患者长期预后，不良反应及生存质量的差异，不同表型对治疗的反应是否不同有待进一步研究。因此，进一步研究的方向在于扩大样本量，并延长观察时间，及患者急性加重次数。CT在COPD的病情评估、疗效评估、随访、预后判断和疗效预测等方面有重要意义，但基于CT表现的个体化治疗，探讨不同表型对药物的反应是否存在差异还有待进一步研究。

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(本文编辑：张大春)

黄宇婷，刘翱. 慢性阻塞性肺疾病患者影像学表型的临床治疗及疗效探究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 9(1)： 51-55.

Clinical treatment and curative effect observation of chronic obstructive pulmonary disease patients with radiologic phenotypesHuangYuting,LiuAo.RespiratoryMedicine,ClinicalTeachingHospitalofkunmingGeneralHospital,KunmingMedicalCollege,Kunming650032,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical individual therapy effect in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) radiologic phenotypes. According to the degree of emphysema and (or) bronchial wall thickening, COPD can be divided into different phenotypes, observing the clinical therapy effect of the ICS+LABA or ICS+LABA+LAM of COPD and to explore the effect of different treatment methods for patients with radiological phenotype is different. MethodsThe diagnosis of COPD refers to the diagnostic and treatment guide in GLOD (Revised 2012). Standard choice in C, D standard set of patients as the research object. We collected HRCT date of the cases who measure up to standards, rebuilt CT image and measu-red indexes of emphysema (PI-950 and LAA scores), measured bronchial wall thickening and adjacent pulmonary artery diameter and calculated the ratio, We divided the cases into three phenotypes depending on the LAA scores and the bronchial wall thickening: A phenotype, E phenotype, M phenotype complete the pulmonary function and bronchial diastolic test inspection, record the age, smoking index, the CAT scores, lung function related data (FEV1, RV/TLC, FEV1% Pre), detection of C-reactive protein(CRP). ConclusionAfter single bronchodilator therapy, a phenotype reaction to a single bronchodilator is better than that of M and E, M phenotype of patient's response to a single bronchodilator is better than that of E. A phenotype, M phenotype of Inhaled corticosteroids is better than that of E phenotype.

【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;HRCT;Phenotype;ICS+LABA;Pulmonary function test

(收稿日期：2015-05-09)

Corresponding author：Liu Ao, Email: 771710362@qq.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：刘翱，Email: 771710362@qq.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.012