基于微环境认识中医药抗肿瘤转移的机制

白月琴　刘　宇 审校 赵晓珍

上海中医药大学附属龙华医院(上海200032)



·文献综述·

基于微环境认识中医药抗肿瘤转移的机制

白月琴刘宇 审校 赵晓珍

上海中医药大学附属龙华医院(上海200032)

目的：探讨基于微环境认识中医药抗肿瘤转移的机制研究进展。方法:从中医药抑制微环境内肿瘤细胞的增殖、抑制微环境内肿瘤血管生成和改善血液流变学、调节微环境的抗肿瘤免疫等角度来探讨抗转移的相关机制。结论：转移是恶性肿瘤的典型特征。对转移机制的认识是攻克转移难题的重中之重。肿瘤微环境在肿瘤转移中的作用日益受到重视。中医药在抗转移中扮演着重要角色，优势突出。现就目前中医药基于微环境抗肿瘤转移的相关机制进行综述。

肿瘤微环境(简称“微环境”)是肿瘤细胞与间充质细胞相互作用形成的高度异质性微生态环境，由内皮细胞、毛细血管间皮细胞、免疫细胞及基质细胞等多种成分构成[1]。以缺氧，间质高压，炎性浸润，免疫抑制等为特征。微环境可通过促肿瘤增殖，诱导血管生成，破坏肿瘤基底膜，参与免疫抑制等若干途径促肿瘤转移，对肿瘤发展起着重要调控作用。

《黄帝内经》认为健康人体正气充盛，阴平阳秘。肿瘤患者机体内环境平衡被打破。肿瘤是在“虚、瘀、毒”等作用下形成的有形肿块，属“癥瘕”“积聚”“岩”的范畴，总属本虚标实。 中医“整体观”和“辨证论治”与微环境的概念相近，它所体现的整体性、多面性、复杂性和个体化等特点决定了中医药抗转移不能仅着眼于肿瘤本身，还应对微环境进行全方位、分阶段、多靶点的干预，以使机体内环境恢复稳态。

1中医药通过抑制微环境内肿瘤细胞的增殖抗肿瘤转移1.1“癌毒”与肿瘤微环境国医大师周仲英以“癌毒”立论，认为人体正虚邪盛，毒热痰瘀胶着日久而发肿瘤。毒热证常表现为血象升高和局部氧耗的增加[2]。与炎性高压微环境殊途同归。微环境内炎细胞浸润及多种细胞因子均能刺激瘤细胞增殖而局部内压剧增，转移更易发生。如肿瘤成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)在乏氧刺激下使核因子-kB(Nuclear factor-kappa B,NK-kB)和缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)信号通路活化发生无氧糖酵解和自噬，为瘤细胞增殖提供营养[3]。细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)[4]、IL-6[5]等也在肿瘤增殖中发挥重要作用。

1.2清热解毒法对肿瘤细胞增殖的抑制癌毒兼夹流窜与肿瘤转移具高度一致性。中医常用清热解毒法抗瘤细胞增殖以抑制转移。清热解毒药山豆根、二花、苦参、蛇舌草等能阻断肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成，使其出现能量代谢障碍，增殖受限[6]。氧化苦参碱利于负调控因子p16基因与CyclinD的结合，竞争性抑制CDK/CyclinD1激酶的促增殖活性，使瘤细胞停滞在G1期[7]。有研究发现益气养阴解毒方(黄芪、北沙参各30g,天冬、麦冬各15g等)含药血清能够抑lewis肺癌细胞的增殖活性[8]。

2中医药通过抑制微环境内肿瘤血管生成和改善血液流变学抗肿瘤转移2.1“血瘀证”与肿瘤微环境血行转移是肿瘤最常见的转移途径。通常把微环境促血管生成作用称为“血管生成开关”。研究者发现肿瘤患者的血液流变学和血液凝固性明显异常。表现为红细胞压积、血粘度、血浆纤维蛋白原的升高和血小板、凝血功能亢进，使癌栓生成率增高[9]，血氧饱和度降低。低氧炎性微环境促使瘤细胞与细胞外基质成分相互作用以实现自给自足，同时刺激局部产生多种促血管生成因子参与“血管生成开关”的调控及血管的芽生。如缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、集落刺激因子-1(Colony stimulating factor-1，CSF-1)、转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)、IL-8及趋化因子CCL-18(Chemokine(C-C Motif)Ligand 18)等[10-11]。这些活性物质的释放使瘤周组织水肿，通透性增大为扩散和转移提供了“温床”。

2.2从活血化瘀入手抑制肿瘤新生血管的形成血瘀致瘤的观点见于历代医著中。唐容川《血证论》指出:“瘀血在经络脏腑之间，则结为瘤瘾”。《医林改错》云：“肚腹结块，必有形之血”。肿瘤介导的高凝微环境与“血瘀证”相符。瘀毒阻络，络损血伤，离络之邪流注，留而为瘀致转移。因此，活血化瘀是抑制肿瘤转移的根本大法。

有研究者用益气活血方(当归、田三七、没药、黄芪等)对24例晚期肿瘤患者干预后发现凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间明显延长，血浆纤维蛋白原和D-二聚体显著降低，血液高凝状态明显改善[12]。三棱、莪术、红花、丹参、水蛭等活血化瘀药能抑制肿瘤血管生成。其中，红花组分HSYA可抑制血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor， bFGF)等促血管因子的表达[13]。中药单体隐丹参酮(Cryptotanshinone)能够阻断NF-kB和STAT3信号通路，下调人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的水平。表明活血化瘀药能改善血流变，抑制血管生成实现抗转移。

3中医药增强机体微环境的免疫力抗肿瘤转移3.1“虚”导致的免疫抑制性微环境健康机体通过固有和适应性免疫清除致病因素。肿瘤患者免疫细胞的生物特性发生异常，出现“免疫编辑”[14]。目前已发现PD-1及其配体PD-L1、CTLA-4及IDO等多个免疫卡控点和负调节性免疫细胞Treg均与肿瘤免疫逃逸相关[15]。如巨噬细胞本来具有清除异物、修复损伤、免疫调节等作用。而受微环境内IL-10、趋化因子CCL-2等作用向抗原递呈能力减弱的M2型极化并通过分泌转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)激活PD-L1信号通路T细胞功能障碍。HIF-1α可募集Treg至微环境内使正常的T细胞和NK细胞处于“无能”状态。

3.2健脾益气法对免疫抑制微环境的逆转 “脾虚”是免疫抑制性微环境形成的关键。免疫低下出现乏力，食欲减退，腹泻等与脾气虚证类似。故激活机体自身抗肿瘤免疫备受重视，符合中医“扶正抑瘤”思想。当以健脾益气，扶正祛邪为本。

黄芪、党参、白术等益气健脾药能增强巨噬细胞的吞噬作用并逆转其M2表型。靖林林[16]等以脾虚日久郁热生毒，气虚无力行血致毒瘀互结酿生癥块立论。用龙术消瘤方(生白术60g，五爪龙、茯苓、薏苡仁各30g，生晒参等)治疗肠癌，发现本方对微环境内骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)，IL-6，TGF-β1等负性免疫因子有作用，并增加瘤细胞对凋亡的敏感性。此外，茯苓、白术、黄芪等能够提高肿瘤患者化疗后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和免疫球蛋白水平。

4结语与展望转移是恶性肿瘤的典型特征，微环境内不同细胞成分间的相互作用使细胞外基质(ECM)重塑，利于肿瘤的进展和转移。微环境的高度异质性、多样性和复杂性等特点使抗肿瘤转移的理论和临床研究面临巨大挑战。

中医药从微环境入手，在抗肿瘤转移中具明显优势。但其研究方法仍存在局限性。如活血化瘀药能抑制肿瘤血管生成，但未能从微观角度阐释其精确作用靶点和机制；因此，当前形势下中医药抗转移的研究必然离不开现代分子生物学技术。这些先进的技术为祖国医学的发展注入了新的血液，在其辅助和支撑下的中医药抗肿瘤转移研究应成为一个新的方向。中医药在“整体观念”和“辨证论治”指导下，通过清热解毒、活血化瘀、益气健脾等多种治法对肿瘤转移进行全方位、分阶段、多靶点干预。避免了传统治疗中强调手术联合放化疗“毒杀”瘤细胞抗转移对机体产生的毒副作用。同时，“随证治之”的遣方特点与微环境的高度异质性相一致，达到整体与个体的统一，利于机体内环境的失衡。与传统疗法相比具有明显优势，为抗肿瘤转移的研究提供了全新的思路。

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(收稿2016-03-16;修回2016-04-20)

*国家自然科学基金资助项目(30701114)

肿瘤/中医药疗法中医药@微环璄

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Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.083