基于方剂配伍理论的中药有效组分配伍抗脑缺血再灌注损伤作用原理探讨

陕西中医药大学(咸阳 712046)



·学术探讨·

基于方剂配伍理论的中药有效组分配伍抗脑缺血再灌注损伤作用原理探讨

朱慧渊党珊万海同 王斌康亚国刘妍如苗琦雷建林

陕西中医药大学(咸阳 712046)

祖国医学中的方剂配伍(包括丹参与红花配伍)药效的发挥并非是简单的药物功效相加或毒性相减，关键是在于中医方剂药物(成分)之间所发生的协同或制约等作用，以达到复方功效增强而显协同作用。然而，以往的中医方剂配伍研究当中，定量评价中药组分配伍拮抗或协同效应较少，研究方法也尚不完善，影响中医方剂迅速发展。因此，阐明中医方剂配伍缩影--中药有效组分配伍之间协同或拮抗效应等配伍关系及规律，建立方药配伍相互作用现代基础研究的新策略成为今后中医方剂研究的重点所在。

祖国医学中的方剂配伍，始载于《神农本草经》。中医方剂配伍形式多以药对作为中医方剂研究的核心，亦称为“对子药”。它在中医临床运用过程中基本形式中相对固定，故而成为中医药方剂配伍中最小的基本单位。

传统的中医复方研究模式侧重[1]在饮片层次，即从整体效果及拆方后中药之间的配伍组合，对整体方剂的作用机制进行剖析。但由于方剂作用靶点和组成的成分复杂，难以实现定量分析；随着中医药现代研究深入发展，以往的方剂配伍理论已无法满足要求，那么中药的化学成分或有效部位之间的相关配伍成为现今中医方剂配伍研究的热点及重点。

现代研究结果显示，方剂配伍规律的现代研究经历从饮片到活性成分、从体外研究到体内研究、从单一方法研究到多学科技术融合的历程，在不同层面和不同角度上虽取得了一定的进展，但仍存在许多重要问题；同时，我们也发现中医方剂配伍理论所涉及的单一研究有效成分，并不是最终目的，而如何遵循方剂配伍理论且回归到中药组分复方，成为今后中医药现代研究核心。那么，如何把从中草药提取的有效成分进行整合(配伍)，并对其配伍与原复方之间的药理作用差异进行分析和比较，从而阐释中医方剂配伍效应的物质基础，这不仅为中医方剂研究提供了新思路，而且也为制订中医方剂的制剂质量标准提供了一定的有效监控指标[2]。由此不难看出，下一步深入研究中药有效组分机体内动态变化与作用相关规律的研究，尤其针对方剂配伍思路与方法学的新突破，成为中医方剂配伍研究关键之所在。

根据现代医学概念，各种致病因子所造成的全身或局部组织器官的缺血、缺氧液流变性及粘滞、瘀血、血液循环障碍、血性异常而导致各组织器官水肿、炎症反应、血栓形成、组织变性、结缔组织增生等一系列病理变化，都概括在血瘀证的病理实质之中[3]，而活血化瘀药物的疗效机制主要就是改善微循环、抗炎、免疫调节和抑制结缔组织增生，这也与本研究选用的活血化瘀药丹参与红花配伍进行抗脑缺血炎症反应机制研究的思路吻合。丹参，性味苦寒，为活血脉散瘀结的要药。红花性味辛温，活血化瘀通行经络为辅药。两药相辅相成，祛邪不伤正，共同重点发挥活血祛瘀通络之功，针对瘀血痹阻所致中风等疾病的治疗；此外，临床常用的丹红注射液研发及药理作用实现的脑缺血防治作用，其机制可能与丹参、红花有效成分具有抗氧自由基[4-5]、抑制炎症反应及脂质过氧化反应[6]等有关。

中草药丹参(salvia miltiorrhiza Bge.)，唇形科植物的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》。国家药典(2010年版)归纳丹参的功效为“祛瘀止痛，活血通经，清心除烦用于月经不调、经闭痛经、癥瘕积聚、聚、胸腹刺痛，热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛”根据中药药理研究结果显示，丹参内含上千种生物学活性成分，以活血化瘀、更新心脑代谢循环、抗致炎因子等作用为主。丹参成为临床最常见且广泛运用的活血化瘀中药之一。丹参在我国的使用量很大，临床上每年约有8000万吨运用在心脑血管病治疗[7]，也成为国内外中医药现代化研究的热点品种之一。近年来，人们更加关注到天然药物的使用层面，例如慢性心脑血管病的患者更多的会选择传统中医药进行治疗、保健。其中涉及到的中药丹参的保健功效也日渐凸现出来。研究表明，丹参活性成分包含有酚酸类和二萜醌类，其中活性较好为水溶性的丹参素、丹酚酸B以及脂溶性的丹参酮ⅡA、隐丹参酮等，以上均侧重改善心脑代谢循环及抗炎等作用。临床上常用的丹参滴丸、丹参注射液、复方丹参片等是由多种丹参活性成分制备而成，多应用在心脑血管疾病的防治方面[8]。丹参素是丹参通过水提取得到的一种酚性芳酸类化合物。以往研究提示，丹参素显著抑制了由H2O2造成的损伤，明显抑制细胞凋亡，减低CD40表达[9]。研究发现[10]丹参素能显著改善外周血内皮祖细胞的功能，显著降低IL-6及TNF-α含量。丹酚酸B，是继丹参素后发现的活性较强的一类酚酸结构化合物，是目前研究较多的活性成分之一，具有抗氧化作用，对心脏、脑保护作用等[11]；研究表明[12]丹酚酸B对心脑的保护作用机制可能与抑制TLR4-NF-κb-TNF-α通路相关，对多种疾病尤其是冠状动脉粥样硬化性心脏病及缺血性脑血管病有确切的疗效，且不良反应少。此外丹参酮ⅡA是丹参中脂溶性成分中的主要活性成分之一，其中丹参酮ⅡA通过对TNF-α诱导的脑微血管内皮细胞中黏附分子的表达，达到降低由TNF-α诱导的VCAM-1和ICAM-1的表达，并且表明这是通过抑制NF-κb实现抗炎反应的[13]。

中草药红花(Carthamus tinctorius. L)是菊科1～2年生草本植物，我国红花始载于《开宝本草》，距离现在已有2100年的栽培历史，是活血化瘀的传统中草药之一。红花味甘、微苦，性凉，具有调经、活血、止血、止痛等功效，其主要化学成分是红花黄色素(saffloryellow，SY)，是红花的活血化瘀有效成分，其中研究较多的是羟基红花黄色素，它作用脑缺血损伤机制主要包括抑制兴奋性氨基酸神经毒性、抑制神经细胞凋亡等。临床基础实验的结果表明，红花注射剂具有调控缺血再灌注损伤大鼠神经组织的MDA、钙离子含量及SOD活性，明显改善大鼠肢体功能评分以及神经电生理指标。

以往研究大多侧重在是中草药丹参或者红花中某一成分对脑缺血病理生理影响动物实验等，研究也取得了一定进展，但它们在体内相互作用与抗脑缺血性损伤效应还鲜有研究。那么我们今后的研究重点，则需要更加深入、定量化，一方面，探讨丹红组分配伍抗脑缺血再灌注损伤的作用机制，明确作用靶点，实现中草药有效组分配伍抗脑缺血再灌注损伤机制研究及药效研究定量化；另一方面，优化丹红组分配伍，挖掘并阐明丹红有效组分配伍中蕴含的作用原理及配伍规律，以便推动中医药由基础研究向临床应用的转化。

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[5]韩永鹏，安芸．丹红注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J]．药物评价研究，2010，33(5):388.

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(收稿2016-03-09;修回2016-04-10)

*国家自然科学基金资助项目(81503491， 81374053)

浙江中医药大学(杭州310053)

方剂组分配伍脑缺血再灌注作用原理

R289

A doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.059

▲陕西省人民医院(西安710068)

◇西安交通大学第二附属医院(西安710004)