抗菌肽在人脓毒症中的研究

祝欣

（辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116029）

抗菌肽在人脓毒症中的研究

祝欣

（辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116029）

近100年前，抗菌肽（AM Ps）被证实为先天免疫的重要部分。它们独立地存在于体液及体表或通过炎症诱导产生。防卫素具有良好的抗菌活性。BPI（杀菌/通透性增强蛋白）可以减弱局部炎症反应，降低系统性内毒素毒性。在败血症中乳铁蛋白肽HN P1-3、乳铁蛋白、BPI和肝素结合蛋白增加。与抗生素相比，AM Ps既可以杀菌，也能中和致病因素如脂多糖。基于此，重点综述在败血症中天然和合成的AM Ps作用及未来发展前景。

败血症；抗菌肽；治疗

1 天然AMPs在炎症性疾病中的变化

抗菌肽（AMPs）是多细胞生物先天免疫系统重要的组成部分，一般AMPs主要是短的（10～50个氨基酸）两亲性分子。根据氨基酸的组成和二级结构，分成四类：α-螺旋结构肽；β-折叠肽，稳定性是通过2～4个二硫键绑定；扩展结构；有一个二硫键的环肽［1-3］。

防卫素，由alpha和beta亚基组成，其表达量占人中性粒细胞［4］总蛋白的5%以上。已证明，其在表达上的改变会影响炎症性疾病（主要表现在控制和预防细菌感染）［4，5］。然而，一些肽的持续表达，能诱导其其它肽 在炎症免疫应答中产生［6］。

杀菌/渗透性-增加蛋白质（BPI）是一种在白细胞里的AMP，其对革兰氏阴性菌的LPSs有较高的亲和力。BPI抗感染特性包括对细菌膜的透化作用（使通透性增强）和中和LPS［7］。

乳铁蛋白是一种糖蛋白，主要存在于外分泌物和中性粒细胞中。其广谱杀菌作用增强人体对细菌、病毒和真菌病原体的免疫应答［8］。抗菌肽，是乳铁蛋白多肽链的一部分，在蛋白水解后被释放，在抗菌治疗中很可能发展成为一种新型药物［9］。

抗菌肽预防和控制细菌感染是通过直接杀伤抗菌和先天免疫调节。阳离子抗菌肽AMPs可以与细菌细胞膜带负电的磷脂结合，形成空隙并产生非特异性细胞膜透化作用导致细胞膜破坏，从而达到抗菌的效果。近年来也有越来越多的证据表明，细胞表面的分子可作为抗菌肽AMPs作用靶点并诱导直接杀伤细菌［10］。

此外，AMPs可以保护组织不受促炎症免疫反应的伤害，尤其是抗TLR诱导的细胞因子的释放，能够中和细胞外LPS或通过不同相关的信号转导通路刺激炎症介质的表达，如MyD88和TRIF。

2 在败血症的治疗中引入AMPs的失败尝试

尽管在1939年就发现了抗菌肽，但AMPs在临床实践中却很罕见。

一个具有临床潜力的AMPs是乳铁蛋白肽1-11 （hLF 1-11），一人乳铁蛋白衍生物可以在中性粒细胞或体液中找到。hLF 1-11具有抗菌活性和调节炎症免疫应答。药物在健康志愿者和造血干细胞移植的患者中测试。它表现出只有肝酶微升的良好的副作用。通过临床实验，AM-Pharma（NCT00509847）却由于公司战略性原因撤回这一计划性研究（研究hLF 1-11 连续10d在由表皮葡萄球菌引起的菌血症患者静脉中给药）。然而AM-Pharma公司也并没有关于hLF 1-11信息或计划试验药物的进一步研究，所以hLF 1-11的使用前景仍不明朗（http：//www. am-pharma.com）。

一重组乳铁蛋白talactoferrin α（TLF）。TLF和乳铁蛋白除它们糖基化的性质外，具有相同的分子结构，生物活性和生化特性［12］。在194例脓毒症患者中进行第二阶段的研究，TLF或对照组至少会有一个器官功能障碍的患者。患者在口服用药后死亡率降低。由于良好的前期结果，开始Ⅱ/Ⅲ阶段的研究（在重度脓毒症患者中TLF是安全且有效果的OASIS）。然而，数据安全监测委员会建议结束试验，由于在talactoferrin组给药28d死亡数较高。然而失败的原因仍不清楚。一个可能的猜测，对于那些经常遭受胃轻瘫和扰乱肠道蠕动的危重患者，口服给药不是一个理想的途径。

3 未来的前景

近年来与抗菌肽相关的研究日益增长的原因是它们克服抗生素抗性细菌的能力。迄今为止，新药物开发的主要目的在于机体对细菌的反应这一方面而不是细菌的致病性因素（PF）。

不同的抗菌肽在抗菌或抗炎用量上朝着个体化治疗方向发展代替了抗生素“一刀切”的方式。因此，低毒性和广谱抗菌功效的新抗菌肽的开发具有改善细菌性和病毒性脓毒症的治疗效果，以及对付抗生素抗性的细菌的能力。

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Study of Antimicrobial Peptides in Human Sepsis

Zhu Xin
(College of Life Science, Liaoning Normal University, Liaoning Dalian 116029)

Nearly 100 years ago, antimicrobial peptides (AMPs) were confirmed as an important part of innate immunity. They can independently exist in the body fluids and body surface or by inflammation induced. Defense has good antibacterial activity. BPI (bactericidal/permeability enhanced protein) can reduce the local inflammation, reduce systemic toxicity of endotoxin. Lactoferrin peptide HNP1-3 in sepsis, lactoferrin, BPI, and heparin binding protein increased. Compared with antibiotics, AMPs can sterilization, and can neutralize pathogenic factors such as fat polysaccharide. This paper focused on AMPs of natural and synthetic role in sepsis and future development prospect.

Sepsis; Antibacterial peptide; Treatment

S816.7

A

2096-0387（2016）04-0082-02

祝欣（1991-），女，辽宁鞍山人，研究生在读，研究方向：抗菌肽在抑制炎症方面的作用。