难治性肺炎支原体肺炎免疫与炎性反应机制与治疗进展

胡次浪(综述)，陈 强(审校)

(江西省儿童医院呼吸内科，南昌 330006)



难治性肺炎支原体肺炎免疫与炎性反应机制与治疗进展

胡次浪(综述)，陈 强(审校)

(江西省儿童医院呼吸内科，南昌 330006)

肺炎支原体肺炎，难治性； 免疫； 炎症反应； 综述

肺炎支原体(Mycoplasmal pneumonia,MP)已成为儿童社区获得性肺炎的常见病原体之一[1]，近几年重症肺炎支原体肺炎(Mycoplasmal pneumoniae pneumonia,MPP)的患者也有逐年增加的倾向[2]。有些难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)已成为严重威胁儿童生命的疾病，产生了严重的肺内并发症(如胸腔积液、肺坏死)及肺外临床表现(如心肌炎、肝炎、脑炎、溶血性贫血等)，引起多脏器功能衰竭，甚至死亡[3-4]。部分患儿遗留严重后遗症，如闭塞性细支气管炎、闭塞性支气管炎、支气管扩张症、肺不张、哮喘等。如何有效治疗RMPP患儿，减少其肺内、肺外并发症及后遗症的发生，改善患儿的远期预后是目前研究的热点。本文就RMPP的免疫与炎症反应的机制与治疗作一综述。

1 RMPP的定义

RMPP尚无统一的诊断标准。有学者[5]认为RMPP是重症MPP的一种肺部表现形式，将RMPP 纳入重症MPP有利于加强重视程度，力求尽早发现，从而避免后遗症的发生。刘金荣等[6]认为高热持续7 d以上、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)>40 mg·L-1(参考值<8 mg·L-1)、肺部影像学提示大片高密度均匀实变，应考虑为RMPP。

2 RMPP的发病机制

RMPP目前发病机制仍不明确，一般认为其主要原因与患儿对大环内酯类抗生素耐药、过度的免疫与炎症反应参与、混合感染、存在治疗延迟等有关。2008—2012年对北京地区耐大环内酯类抗生素肺炎支原体流行病学调查表明，5年的耐药率分别为68.9%、90.0%、98.4%、95.4%和97.0%，明显高于亚洲其他国家和欧美国家[7]。有报道[8]抗生素耐药的MP感染常只导致轻型肺炎，而抗生素敏感的MP感染常导致RMPP，尚未发现MP耐药与严重治疗失败或严重并发症的发生相关，提示耐药MP的感染可能不是RMPP发生的主要原因。MPP热程的第5—7天是病情的转折，但此时患儿可能并不在专科医院，甚至尚得不到明确的诊断，也就无法对病情进行评估及早期干预治疗，进而导致RMPP的发生[5-6]。越来越多的临床研究[5-6]表明，糖皮质激素在RMPP的使用可以使患儿的临床症状和影像学表现大为改善，同时缩短了住院时间，减少了后遗症的发生，提示过度的免疫与炎性反应可能是RMPP发生的主要原因之一。

2.1 RMPP的免疫功能异常

重症MPP感染患儿体内存在CD4+T细胞数量的下降及CD4+/CD8+比值的下降[9]。MPP感染患儿体内存在B细胞过度激活、增殖、功能亢进，产生特异性IgM、IgG等抗体增加。有研究[10]发现RMPP患儿体内IgM水平明显高于轻症MPP感染患儿。MP与人体某些器官组织如心、肺、肝、脑、肾、平滑肌等存在部分共同抗原，感染后可产生相应组织的自身抗体，导致自身免疫损伤，引起肺外的靶器官病变，出现相应症状[11]。

2.2 RMPP的细胞因子分泌异常

RMPP患儿存在高细胞因子血症，细胞因子的过度产生包括IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18等[12]。IL-4、IFN-γ比例存在显著异常，RMPP主要表现为IL-4升高，IL-4/IFN-γ比值降低[13]。细胞因子形成细胞因子血症，通过与靶细胞膜上特异性受体结合发挥生物学效应，在肺部损伤中发挥了重要的作用。

3 针对免疫与炎症反应的治疗

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素已在RMPP中得到普遍的使用。由于MPP的早期临床表现不典型，血清 MP-IgM 抗体检测的最佳阳性时间为1周左右，幼儿可不产生抗体，部分患儿早期还可以无呼吸道症状，致使早期判断RMPP困难[14]。而激素使用过晚，尽管有助于控制体温和炎性指标，但并不能阻止后遗症发生。目前糖皮质激素使用的时机、剂量及疗程目前尚无统一的标准。有作者[14]提出，在儿童MPP患者中，当血浆乳酸脱氢酶的水平达到302～364 U·L-1时可能是启动激素治疗的合适的时机；也有学者[15]提出在MPP早期应用糖皮质激素的建议，对入院时有呼吸窘迫或入院后发热超过48 h的MPP患者给予糖皮质激素治疗，这种早期的激素使用可避免部分患儿向RMPP发展，但难免存在激素的过度使用。选择使用糖皮质激素时机目前尚无统一标准，期待大样本、多中心的研究，这样既可以避免糖皮质激素的使用过度，又可以使大多数患儿在早期的治疗中受益。

关于糖皮质激素剂量的使用，目前尚无定论。Lee等[16]对15例重症MPP患儿应用甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1，疗程 3～7 d，之后逐渐减7 d，其中14例患儿在应用甲泼尼龙24 h后热退，且临床症状及肺部病变较前明显好转。刘金荣等[6]分析了110例经静脉使用常规剂量糖皮质激素治疗的RMPP病例，发现有21.8%的患者对常规剂量的糖皮质激素治疗无反应，故提出应对每一例RMPP患者的CRP等炎性指标、肺部影像学进行分析评估，决定激素剂量。一般认为，肺部实变影范围越大，密度越高，CRP值越高，激素用量越大，对于CRP在200 mg·L-1以上者，可考虑至少10 mg·kg-1·d-1以上的激素治疗[6]。Tamura等[17]回顾分析了 6例RMPP病例，采用高剂量甲泼尼龙(30 mg·kg-1·d-1)冲击治疗3 d，患儿在给药后4～14 h体温恢复正常，肺内渗出病变、胸腔积液和实验室检查指标迅速好转，且未发现激素不良反应。

3.2 免疫球蛋白

静脉用丙种球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)也可用于控制异常的免疫反应与过强的

炎症反应。有研究[18]表明，IVIG能阻断抗原-抗体反应，减少炎性因子释放，对RMPP患儿可能有减轻病情、阻断疾病进展的作用，对于存在肺外并发症、免疫缺陷，尤其对RMMP有神经系统受累者疗效佳。吴爱民等[19]对55例RMPP患儿均在大环内酯抗生素抗感染的基础上给予甲泼尼龙静脉滴注，体温稳定48 h后改用泼尼松片口服，其疗效与甲泼尼龙联用丙种球蛋白治疗无明显差异，建议对单纯RMPP不常规用IVIG。

综上所述，过度的免疫与炎性反应可能是RMPP发生的主要原因之一。目前对于RMPP免疫与炎症反应治疗的时机与疗程存在不同的看法，但早期干预已是普遍共识。提高对RMPP的认识，尤其是地市及基层临床医生对RMPP的认识也是减少RMPP发生、及早有效治疗的关键。

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(责任编辑：钟荣梅)

2015-08-10

陈强，主任医师，E-mail：jx-cq@163.com。

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1009-8194(2016)03-0104-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.041