颅内静脉窦血栓形成的研究进展

孙 辉，钱伟东



·前沿进展·

颅内静脉窦血栓形成的研究进展

孙 辉，钱伟东

颅内静脉窦血栓形成(CVST)是由多种原因造成脑静脉回流受阻而引起的一种脑血管疾病，其发病率较低，但临床症状复杂多样，临床医务工作者常由于缺乏对该病的充分认识而导致误诊、误治。本文对CVST的流行病学、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等进行综述。

窦血栓形成，颅内；诊断；治疗；综述

孙辉，钱伟东.颅内静脉窦血栓形成的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(10)：1-4.[www.syxnf.net]

SUN H，QIAN W D.Progress on intracranial venous sinus thrombosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：1-4.

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一种特殊类型脑血管疾病，也是少见的卒中类型，该病好发于青年及儿童，占所有卒中患者的0.5%～1.0%[1]。CVST的临床症状复杂多样，且缺乏特异性表现，轻者可表现为轻微头痛，重者可发生昏迷。由于CVST发病率较低，故临床医务工作者对该疾病缺乏充分认识，易出现误诊及误治。近年来，随着影像学检查方法的发展，CVST的确诊率有所提高，但其诊治仍是临床医师面临的难题。本文从CVST的流行病学及病因、发病机制、诊断、治疗、预后方面进行综述，旨在提高临床医师对该病的认识。

1 流行病学及病因

1825年法国医生Ribes报道了1例表现为剧烈头痛及癫痫发作的上矢状窦及横窦血栓形成引起的CVST患者。1828年英国医生Abercrombie报道了第1例产褥期CVST患者，该患者在产后2周出现头痛及癫痫发作，最终死于癫痫持续状态(尽管当时使用了放血疗法)，且尸检报告显示患者上矢状窦及皮质静脉血栓形成。之后，包含数百例CVST患者的多中心研究结果相继发布，其中较大型的研究是颅内静脉及静脉窦血栓形成的国际研究(624例患者)和意大利临床登记研究(706例患者)[2-3]。据研究报道，最初从尸检报告中得出CVST的发病率约为1～2/100万[4]，随着人们对CVST的认识增多及影像学检查方法的发展，部分轻症及早期CVST患者得到诊断，故CVST的发病率较之前有所升高。近期有研究报道，CVST的发病率约为13/100万，其中31～50岁女性患病率约为27/100万[5]。

CVST的病因较多，结合相关文献总结如下：(1)性别相关的危险因素：口服避孕药、妊娠、产褥期及激素替代治疗；(2)遗传性血栓形成：首先是凝血酶原及Leiden Ⅴ因子G20210A突变，其次是蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏；(3)感染：中耳炎、乳突炎、脑膜炎或脑炎、系统性感染；(4)医源性因素：腰椎穿刺后低颅压、颈静脉置管、神经外科操作、药物治疗(门冬酰胺酶、类固醇激素等)；(5)系统性疾病：肿瘤(尤其是血液系统恶性肿瘤)、炎性肠病、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、白塞病、抗磷脂抗体综合征；(6)其他：硬脑膜动静脉瘘、动静脉畸形、颅内肿瘤、脱水、贫血、特发性高颅压[3，6-11]。虽然大多数CVST患者经仔细筛查均能找到病因，但仍有约13%的CVST患者病因不明确。

2 发病机制

生理学研究显示，蛛网膜在硬脑膜窦(主要是上矢状窦)的两侧形成许多颗粒状突起，突入窦内者称为蛛网膜粒，脑脊液经此结构渗入窦内而回流静脉。静脉窦血栓形成导致脑脊液回流受阻，局部或大面积脑组织水肿而出现颅内高压症状；脑组织局部静脉回流受阻引起脑组织内静脉血淤滞，导致局灶性神经功能障碍。CVST的严重程度取决于血栓形成的广泛程度及侧支循环的开放数量。

3 诊断

3.1 临床表现 CVST的临床表现主要有以下两大类：(1)颅内高压表现；(2)局灶性缺血梗死或出血。头痛是CVST患者最常见的临床表现，90%的患者伴有头痛，多表现为全头部胀痛，且常在数天或数周内进展，也可表现为雷击样头痛、偏头痛等。CVST患者的临床表现与血栓形成部位有关：海绵窦血栓形成患者可表现为头痛、眼眶部疼痛、球结膜水肿、眼球突出、眼睑下垂、复视、眼球活动障碍等；皮质静脉血栓形成患者可表现为运动或感觉缺失，癫痫发作等；矢状窦血栓形成患者可表现为单侧或双侧感觉或运动功能障碍，局灶性或全面性癫痫发作也较常见[12]；横窦血栓形成患者常出现颅内高压表现，左侧横窦血栓形成患者常表现为失语；脑深静脉血栓形成患者的临床症状较严重，患者常出现昏迷、精神障碍、瘫痪等。

3.2 影像学检查 目前，诊断CVST的影像学检查方法主要有磁共振成像(MRI)、CT、血管内造影。CT是颅脑检查最常用的方法，其诊断CVST的直接征象为条索征、高密度三角征、空三角征，后两者在增强CT扫描下可见，但直接征象发现率较低，约为33.3%。60%～80%的CVST患者通过CT扫描可发现脑实质损伤，上矢状窦血栓形成患者常伴有双侧矢状窦旁半球损伤，横窦血栓形成患者常伴有颞枕叶损伤，脑深静脉血栓形成患者常伴有双侧丘脑损伤。除此之外，CT检查有助于发现肿瘤、硬膜下血肿。颅脑MRI能直接显示颅内静脉及静脉窦血栓形成，还能发现由血栓形成导致的脑实质损伤，如脑水肿、出血、梗死等。临床研究显示，不同时期的CVST患者静脉窦信号不同[13]：发病前5 d内，静脉窦T1WI呈等信号，T2WI呈低信号，与正常静脉窦信号相同；发病后5 d～1个月，T1WI和T2WI均呈高信号；发病1个月后T1WI呈低信号，T2WI呈等信号或高信号。颅脑磁共振静脉血管成像(MRV)不受血栓信号影响，可以直观显示颅内静脉，其诊断CVST的直接征象为血流信号缺失、边缘模糊，间接征象为引流静脉扩张、远端静脉侧支循环开放。临床上常见的MRV包括时间飞跃MRV(TOF-MRV)、对比增强MRV(CE-MRV)、相位对比MRV(PC-MRV)，其中较常用的是TOF-MRV和CE-MRV。在临床工作中，MRI+MRV可以对CVST做出准确诊断，且辐射小、无创，被认为是目前诊断CVST的有效手段。目前，数字减影血管造影(DSA)仍是诊断CVST的“金标准”[14]，但不作为常规检查。CVST患者经DSA可直接显示阻塞的静脉窦于静脉期不显影、充盈缺损、静脉期显影时间延长、静脉侧支形成等，在DSA下还可实施接触溶栓及机械取栓，且DSA还可鉴别静脉窦血栓形成和非血栓形成引起的静脉窦狭窄。正常情况下，从上矢状窦到颈内静脉球的窦内压力梯度差不超过5～6 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，经静脉逆行颅内静脉窦造影时，若压力梯度差超过10～12 mm Hg则支持静脉窦狭窄或闭塞[15]。但DSA为有创检查，具有一定的手术风险，对操作技术要求较高，费用昂贵，同时具有一定的放射性；此外，DSA鉴别外在压迫所致的静脉窦闭塞、先天性发育不全较困难，且难以发现CVST伴发的脑梗死等脑实质损伤，故DSA在CVST诊断中的应用受限。

3.3 其他 D-二聚体对CVST有较高的阴性预测价值(95%～100%)，但其灵敏度较低(83%～95%)，且D-二聚体水平未升高并不能排除CVST的可能，所以D-二聚体并不是一种很好的筛查指标[16]，但D-二聚体对静脉窦血栓形成和非血栓形成引起的静脉窦狭窄有一定的鉴别价值[17]。腰椎穿刺能够发现颅内压升高及中枢神经系统感染的潜在证据，为了避免出血风险，需在进行抗凝治疗前或暂停抗凝治疗后进行[18]。

4 治疗

4.1 抗凝治疗 目前，CVST的一线治疗方案是抗凝治疗，抗凝治疗可以阻止血栓进展、预防肺动脉栓塞、促进血管再通、改善潜在的高凝状态，进而改善患者预后[1，19]。临床上常用的抗凝药物有普通肝素和低分子肝素。普通肝素的用药途径是静脉，且需要根据活化部分凝血活酶时间(APTT)调整用药剂量，普通肝素的优势如下：能够很快达到抗凝治疗剂量，即使过量也可用鱼精蛋白进行中和；但其剂量反应呈非线性，不容易达到预期治疗效果，且有剂量过量风险。低分子肝素的用药途径是皮下注射，需要根据患者体质量调整用药剂量，其t1/2短，治疗效果稳定。VAN DONGEN等[20]研究指出，经低分子肝素治疗的CVST患者出血风险更小。有关CVST抗凝治疗的小型随机对照试验及非随机对照试验结果表明，低分子肝素安全有效[21-22]，但抗凝治疗不能溶解已形成的血栓。美国心脏联合会、美国卒中联合会、欧洲神经学学会和美国胸科医师学会指南均指出，CVST患者应接受抗凝治疗，颅内出血不是抗凝治疗的禁忌证，且抗凝治疗不会增加出血风险[1，14，23]。对于病情稳定的CVST患者，若无意识障碍，且精神症状缓解、头痛及局灶性神经功能缺损症状减轻、神经影像学病灶改善，可考虑口服抗凝剂；对于有短暂危险因素的CVST患者需进行至少3个月的抗凝治疗，对于未知危险因素的CVST患者需进行6～12个月的抗凝治疗，对于有严重血栓形成倾向(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗体综合征，Leiden V因子、凝血酶原基因突变等)的CVST患者可考虑终生进行抗凝治疗。

4.2 血管内治疗 近年来关于CVST患者采用血管内治疗的报道越来越多[24-25]，其中最主要的血管内治疗是局部溶栓和机械取栓。局部溶栓能快速开通栓塞血管，重建血液循环。两项无对照研究报道了21例经局部溶栓治疗的CVST患者，均采用微导管经股静脉到达栓塞静脉并注射重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，两项试验的rt-PA平均剂量分别为135 mg(50～300 mg)、46 mg(23～128mg)，结果显示，15例患者血管完全再通、14例患者临床症状完全缓解，但2例患者出现出血，2例溶栓前存在颅内出血的患者溶栓治疗后出血加重，且有1例患者转至外科行手术治疗[26-27]。虽然溶栓治疗可以快速达到血管再通目的，但出血风险较高，且血管内治疗多为一些个案报道或病例系列报道，因病例纳入标准、治疗方法、溶栓药物使用剂量及使用时间不同，故无法得出可靠结论。CVST患者血管内治疗的安全性、有效性及溶栓药物使用剂量仍需要大型多中心随机对照试验进行验证，但当CVST患者经系统抗凝治疗后病情进一步恶化时可选择血管内治疗。

4.3 抗癫痫治疗 临床研究显示，12.0%～31.9%的CVST患者伴有癫痫发作，且约44.3%的患者发生在疾病初期阶段[28-29]，且意识障碍〔格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分<8分〕、局灶性神经功能缺损、出血性梗死、病灶累及额叶、上矢状窦血栓形成、高D-二聚体水平均与癫痫发作有关[30]。为了预防癫痫复发或癫痫持续状态，对于急性期有过癫痫发作或急性期之后有过癫痫发作，特别是有远期癫痫发作危险因素(幕上出血性损伤、运动功能障碍等)的CVST患者应推荐进行抗癫痫治疗[28]，但最佳抗癫痫持续时间尚未明确。

4.4 其他治疗 当CVST患者伴有大面积出血性梗死时可考虑采用去骨瓣减压术，其能够及时挽救患者生命[31]。CVST的其他治疗方法还包括降低颅内压、神经保护治疗等。

5 预后

流行病学调查显示，目前CVST的病死率为5%～10%[32]，较之前有所下降，其原因可能为轻症及早期CVST患者诊断率升高。有研究表明，影响CVST患者预后的主要原因有昏迷、颅内出血、肿瘤[33]。早期CVST患者常死于大面积占位效应及广泛脑水肿所致的脑疝，延迟性死亡多由于一些潜在疾病(如肿瘤)或血栓复发而导致。约80%的CVST患者预后无功能障碍，但常被一些慢性症状(如头痛、疲乏、注意力不集中)所困扰，从而影响患者的生活质量。由于不同临床症状的CVST患者预后不同，故基于临床表现与预后所制定的风险评分系统已用于预测患者的预后[34]。

6 小结

综上所述，CVST患者的临床症状复杂多样，且缺乏特异性表现，诊断相对困难，易造成漏诊及误诊。近年来随着影像学检查技术的发展，特别是MRI的发展使许多轻症CVST患者得到诊断，从而降低了患者病死率、改善了患者预后。但仍有一些潜在的病因未知，血管内治疗的有效性、安全性及溶栓药物剂量、持续时间、终止溶栓标准等问题均未达成共识，未来需要更多多中心、大样本量的随机对照试验进一步研究。

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(本文编辑：谢武英)

Progress on Intracranial Venous Sinus Thrombosis

SUNHui，QIANWei-dong.DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China

QIANWei-dong，DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China；E-mail：jane7252@sina.com

Cerebral venous sinus thrombosis(CVST)is one kind of cerebrovascular diseases caused by various reasons induced intracranial venous backflow obstruction，its morbidity is low，but its clinical symptoms is complicated and various.Due to the lack of full understanding，CVST is easily to be misdiagnosed or inappropriately treated.This paper reviewed the epidemiology，etiology，pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis of CVST.

Sinus thrombosis，intracranial；Diagnosis；Treatment；Review

蚌埠医学院2015年度研究生科研创新计划(Byycxz1507)

233000安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院神经内科

钱伟东，233000安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院神经内科；E-mail：jane7252@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.001

2016-08-16；

2016-10-12)