L-脯氨酸/K2CO3催化的Claisen-Schmidt反应研究

彭潇楚，符青坛，吴禄勇，陈昱学

（海南师范大学 化学与化工学院,海南 海口 571158）

L-脯氨酸/K2CO3催化的Claisen-Schmidt反应研究

彭潇楚，符青坛，吴禄勇*，陈昱学

（海南师范大学 化学与化工学院,海南 海口 571158）

Claisen-Schmidt反应是制备α，β-不饱和酮的重要方法，温和而高选择性的反应是一个有机化学中的难点问题.本文以L-脯氨酸为催化剂，以环己酮和苯甲醛的Claisen-Schmidt缩合反应为模型，对反应条件进行了考察，通过氨基酸、碱及反应溶剂进行了反应筛选和优化.结果表明，L-脯氨酸/K2CO3能高选择性地催化合成α，β-不饱和酮，避免了双缩合产物.在20 mol%的脯氨酸和K2CO3参与下，以DMSO为反应溶剂，反应效果最佳，产率74%.同时，该催化体系下，环己酮与其他芳香醛也高效高选择性地实现缩合反应，产率74~93%.

L-脯氨酸；碱；Claisen-Schmidt反应；α，β-不饱和酮

α，β-不饱和酮是有机化学中的一类重要的化合物，因能参与多种反应而被大量研究，另一方面，α，β-不饱和酮结构广泛存在于天然产物、药物中[1].因此，α，β-不饱和化合物的合成受到了广泛的关注.众多合成方法中，Claisen-Schmidt缩合反应是最常见的α，β-不饱和化合物合成方法之一，该反应以酮和醛为反应底物，原料易得，操作简便[2-4].通常该反应是在碱作用下进行，如NaOH、KOH等强碱，它们易受官能团限制，同时多数反应中，缩合反应缺乏选择性，往往得到双缩合产物.因此，如何选择性地控制缩合反应的选择性，是Claisen-Schmidt反应中一个重要的挑战.

近年来，以L-脯氨酸为代表的有机小分子催化的有机反应，引起学术界的高度重视[5].L-脯氨酸是一个结构简单的天然氨基酸，该化合物对多个反应具有良好的催化活性，如aldol反应、Michael反应和Baylis-Hillman反应等[5-7].脯氨酸催化反应具有反应条件温和，无需无氧无水条件，更重要的是该反应具有良好的反应区域选择性和对映选择性.众所周知，Claisen-Schmidt反应可通过aldol缩合反应脱水而得，尽管脯氨酸催化的aldol反应取得了巨大的成功，但是，脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反应却并未得到较多的关注.2005年，Wang等制备脯氨酸衍生物，该衍生物实现了环戊酮与芳香醛的Claisen-Schmidt反应[8].但反应中催化剂需要冗长制备步骤，限制了反应的应用，同时并没有报道环己酮的反应.Ge等人报道了L-脯氨酸/三乙胺共催化下丙酮与芳香醛的缩合反应，但是环己酮参与的缩合反应中，双缩合产物比例较高[9].2011年，Xiong等报道了甘氨酸钾盐催化下丙酮与芳香醛的环加成反应，当环己酮应用于该反应中时，反应产率较低[10].2015年，Yu等人报道了L-脯氨酸/甲基哌嗪共催化的环丁酮与芳香醛的Claisen-Schmidt反应，而反应活性较高的环己酮未被报道[11].显然，如何实现脯氨酸催化下的Claisen-Schmidt是有机小分子催化中一个重要的问题，具有重要的学术价值.因此，本文对L-脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反应进行了研究.

1 材料与方法

1.1 原料

所有溶剂和环己酮均为分析纯试剂，购于国药试剂集团；芳香醛购于韶远试剂公司，脯氨酸、K2CO3购于阿拉丁试剂公司.

1.2 实验仪器

磁力搅拌器（上海司乐仪器厂85-2型）；核磁共振光谱仪（Bruker AV400，德国），以CDCl3为溶剂，1H NMR以TMS或CHCl3为内标.

1.3 试验方法

取环己酮4.0mmol，置于10 mL圆底烧瓶中，再依次加入芳香醛1.0mmol，DMSO 2 mL，脯氨酸0.2mmol，K2CO30.2mmol.在室温下将反应混合物搅拌48 h.反应结束后，将混合物转移至分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有机相用水洗涤（20 mL×3）次，再用饱和食盐水20 mL洗涤一次，经无水硫酸钠干燥后，脱出溶剂，残余物通过柱层析分离，洗脱剂为V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）= 20∶1，分离即得产物，产物经1H-NMR检测，并与文献对照确认.

2-苯基亚甲基环己酮(2a)1H NMR(CDCl3)δ: 7.42(s,1H),7.36-7.20(m,5H),2.79–2.72(m,2H), 2.45(t,J=6.7 Hz,2H),1.89–1.62(m,4H).

2-(4-甲苯基)亚甲基环己酮(2b):1H-NMR(CD⁃Cl3)δ:7.49(s,1H),7.30(d,J=7.6 Hz,2H),7.17(d,J=7.6 Hz,2H),2.82(t,J=5.6 Hz,2H),2.51(t,J= 5.6 Hz,2H),2.35(s,3H),1.93-1.87(m,2H),1.80-1.65(m,2H).

2-(2-甲苯基)亚甲基环己酮(2c):1H-NMR(CD⁃Cl3)δ:7.52(s,1H),7.18(d,J=10.4 Hz,4H),2.66(t,J=4.2 Hz,2H),2.54(t,J=6.8 Hz,2H),2.28(s,3H), 1.96-1.85(m,2H),1.63-1.74(m,2H).

2-(4-甲氧苯基)亚甲基环己酮(2d):1H-NMR (CDCl3)δ:7.49(s,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,2H),6.90 (d,J=8.4 Hz,2H),3.81(s,3H),2.90-2.74(m,2H), 2.51(t,J=6.4 Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.68 (m,2H).

2-(4-氯苯基)亚甲基环己酮(2e):1H-NMR(CD⁃Cl3)δ:7.43(s,1H),7.41-7.28(m,4H),2.80(t,J=5.6 Hz,2H),2.54(t,J=5.6 Hz,2H),1.98-1.87(m,2H), 1.80-1.67(m,2H).

2 结果与讨论

以环己酮与苯甲醛的反应为模型，对催化反应条件进行了筛选和优化，结果如表1所示.在20 mol%的脯氨酸催化下，环己酮与苯甲醛反应仅能得到aldol产物.但当反应中同时加入20 mol%的KOH时，可以分离到Chaisen-Schmidt反应的产物，产率45%.显然，碱对反应起到了重要的影响.但是当只有碱而无脯氨酸时，该反应中室温下反应24 h，并无缩合反应产物出现.显然，该反应是脯氨酸和碱的共同作用下进行的.在筛选K2CO3、Cs2CO3、三乙胺等碱中，K2CO3催化反应得到的产率最佳.同时，该反应受溶剂影响较大，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，未得到产物，而在乙醇中，反应产率也仅有50%.四氢吡咯也具有一定的催化活性，但反应效果较差，推测脯氨酸的双官能团对反应有协同影响.进一步考察了甘氨酸、缬氨酸的催化活性，这些氨基酸表现出较好的催化能力，但是催化效果较脯氨酸差.而在降低酮、催化剂及碱的用量的尝试中，发现产率均有不同程度的降低.因此，最佳反应条件以20 mol%L-脯氨酸/K2CO3为催化剂，DMSO为溶剂，反应在室温下进行.

在上述最佳反应条件的的基础上，将该反应应用于其他的芳香醛的反应中，见表2.反应结果显示，对甲基苯甲醛反应效果最佳，产率高达93%.而邻甲基苯甲醛产率稍低，可能受位阻效应影响.同时对甲氧基苯甲醛和对氯苯甲醛均能以较高产率实现反应.

3 结论

本文系统研究L-脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反应.通过对反应条件的优化和筛选，成功地建立了L-脯氨酸/K2CO3催化下环己酮与苯甲醛的Claisen-Schmidt反应.该反应温和高效、高选择性地合成了α，β-不饱和酮.该反应也适用于其他芳香醛与环己酮的反应，反应产率74～93%.

表1 苯甲醛与环己酮的Claisen-Schmidt反应Tab.1The Claisen-Schmidt reaction of cyclohexanone with benzaldehyde

表2 脯氨酸-K2CO3催化下环己酮与芳香醛的Claisen-Schmidt反应Tab.2The Claisen-Schmidt reaction of cyclohexanone with other aryl aldehydes

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责任编辑：刘 红

A Research on L-proline Catalyzed Claisen-Schmidt Reaction

PENG Xiaochu，FU Qingtan，WU Luyong*，CHEN Yuxue
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou571158，China）

Claisen-Schmidt reaction is an important method for the preparation ofα,β-unsaturated ketones,in which mild and regioselective synthesis of the mono-condensation product is a difficult problem.This paper,chooses Claisen-Schmidt condensationof cyclohexanone with benzaldehyde as the model reaction,L-proline as catalyst,and investigates a variety of re⁃action conditions.To optimize reaction results,several amino acids,bases,and solvents are screened,and the results show thatL-proline/K2CO3can successfully catalyze Claisen-Schmidt condensation reaction without bis-condesation.Under 20 mol%ofL-proline and with K2CO3as catalyst in DMSO,the reaction gives correspondingα,β-unsaturated ketone in the best yield of 74%.Under the optimum reaction conditions,the reaction of cyclohexanone with other aromatic aldehydes can be achieved in the yields of 74~93%.

L-proline；base；Claisen-Schmidt reaction；α,β-unsaturated ketone

O 62

：A

：1674-4942（2016）04-0411-03

10.12051/j.issn.1674-4942.2016.04.012

2016-09-17

海南省自然科学基金资助项目（20152039）；海南省大学生创新创业训练计划项目（cxcysj2015003）

*通讯作者