白介素-7与肿瘤关系的研究进展

陈 样 综述，勾红峰 审校

(四川大学华西临床医学院/华西医院肿瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7与肿瘤关系的研究进展

陈 样 综述，勾红峰 审校

(四川大学华西临床医学院/华西医院肿瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7 (IL-7) 是一种分子量约为25 kD的糖蛋白，最早于1988年由Whitlock等在小鼠骨髓培养中发现[1]。人IL-7基因位于8 q12～13处，编码基因全长1589 bp，IL-7蛋白含有152个氨基酸。IL-7主要由胸腺和骨髓基质细胞分泌，其他如角质化细胞、成纤维细胞、滤泡状树突状细胞、胎儿肝细胞以及黏膜淋巴样组织等也可分泌。

1 IL-7的生物学特性

IL-7具有广泛的免疫效应。最初发现，在小鼠模型中IL-7是一种支持前体B淋巴细胞和原B淋巴细胞生长的细胞因子[1]，后来进一步发现IL-7也是小鼠T淋巴细胞发育及T淋巴细胞稳态维持的关键细胞因子。在人类，同样发现IL-7可促进B淋巴细胞增殖[2]，但更为重要的是IL-7参与胸腺细胞分化成熟，是T细胞发育、增殖、稳态平稳及T细胞功能正常发挥所必需的细胞因子[3，4]。

目前知道，IL-7除了对骨髓、胸腺中枢性T细胞发育有促进作用外，同时也是幼稚CD4、CD8双阳性T淋巴细胞及记忆性T淋巴细胞生存及稳态扩增必需的细胞因子[5]。在T细胞离开胸腺后，IL-7对于维持外周T细胞的增殖及稳态也起着重要作用。IL-7持续信号介导的抗凋亡以及协同刺激反应对幼稚T细胞的生存至关重要。当T细胞活化后，其IL-7Rα表达下调，阻止IL-7继续作用于这些细胞。虽然IL-7R广泛表达于T淋巴细胞，但是IL-7优先作用于一些特异的T细胞亚群。通常IL-7对CD8+T细胞的作用强于CD4+T细胞，其可能通过活化Jak-STAT 和 PI3K信号通路而刺激CD8+T细胞增殖[6]，并可以延长记忆CD8+T细胞寿命[7]。在动物模型及临床研究中发现，FOXP3+调节性T细胞(Treg)IL-7R表达非常低，推测IL-7对Treg细胞影响较小[8]。

IL-7除对淋巴细胞的发育、增殖及功能发挥起重要作用外，对其他细胞系的分化也起着重要作用。IL-7可以影响树突细胞的发育和功能，可以动员髓系细胞。IL-7也是从相应骨髓前体细胞分化为未成熟的树突状细胞所必需的。IL-7是淋巴树突状细胞以及单核树突状细胞发育的协同因子。另有研究发现，IL-7与胸腺NK细胞(IL7Rα+CD11b-Ly49low)的小鼠发育有关。胸腺NK细胞的功能主要在于细胞因子的分泌而非细胞杀伤作用[9]。另外，单核细胞也可表达IL-R。IL-7还是单核细胞活化的重要协同因子，诱导单核-巨噬细胞分泌多种细胞因子，较高浓度时，IL-7还能增强单核细胞的细胞毒作用。

2 IL-7与肿瘤

基于IL-7对不同亚群T淋巴细胞及抗原呈递细胞独特的生物学特性，提示IL-7可能被用于肿瘤治疗。已有大量研究发现IL-7可与肿瘤疫苗、多种细胞因子、生物活性物质发生协同作用，产生强大的抗肿瘤作用。

2.1 IL-7抗肿瘤机制 IL-7可通过多种机制增强抗肿瘤免疫反应[3]。IL-7联合肿瘤疫苗、肿瘤过继免疫治疗，可加强抗原特异性T淋巴细胞反应，从而增强抗肿瘤效果[10～13]。肿瘤抗原一般免疫原性较弱，在接种肿瘤疫苗后联用IL-7，可以增强CD4+和CD8+效应性T细胞以及CD8+记忆性T细胞的反应，尤其增强亚优势抗原特异性T淋巴细胞反应，从而增强肿瘤抗原的免疫原性。在其他免疫治疗研究中联合使用IL-7时还发现，IL-7可以增加活化的树突状细胞[14]。

IL-7还可以对抗免疫抑制网络，加强抗肿瘤的免疫反应，主要机制包括：促进Th17细胞的分化，下调转化生长因子-β(TGF-β)的表达，抑制TGF-β信号通路以及解除Treg细胞对效应性T细胞的抑制[15]。TGF-β是一个多功能的细胞因子，对机体的免疫系统有广泛的抑制作用，是肿瘤免疫逃逸的最主要的调控者。IL-7与TGF-β作用相互拮抗，IL-7可以通过诱导SMAD泛素化调剂因子2的表达而下调TGF-β[10]。抑制TGF-β可以增强抗肿瘤的免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。推测IL-7可以通过下调TGF-β，增强效应T细胞的作用而增强抗肿瘤免疫反应[10]。Treg细胞是主要的肿瘤免疫抑制细胞。研究发现，IL-7不引起Treg细胞增殖，甚至降低Treg细胞[8]。改善或解除肿瘤免疫抑制状态而提高机体的抗肿瘤免疫反应是目前肿瘤免疫治疗研究的热点。IL-7对免疫抑制状态的对抗作用在肿瘤的免疫治疗中有很好的应用前景。

2.2 IL-7抗肿瘤作用的动物研究 目前IL-7对肿瘤的影响研究主要通过两种治疗方式，一种是通过基因转导技术，使肿瘤细胞转染IL-7，进一步观察其对肿瘤细胞致瘤性及免疫微环境的影响。另一种即给予外源性的IL-7，观察其对肿瘤的影响。动物实验发现，通过基因治疗技术转染了IL-7的浆细胞瘤、胶质瘤、恶性黑色素瘤等肿瘤细胞系致瘤性降低，并伴随CD4+或者CD8+T细胞数量增多及活性增强[3]。为了提高这些反应，还可以同时转染一些共刺激因子。在肺癌模型，转染了IL-7基因的肿瘤细胞与活化的树突状细胞一起注射，对肿瘤的抑制作用显著高于单独注射转染了IL-7基因的肿瘤细胞。应用IL-7基因治疗恶性黑色素瘤及转移性肿瘤显示出一定的效果。

局部或者全身给予IL-7是另外一种治疗方式，也观察到IL-7可以通过增强抗肿瘤免疫反应而具有抗肿瘤活性[10，14，16]。然而，IL-7单独使用时其抗肿瘤疗效不明显，在与其他抗肿瘤治疗联合使用时，则显示明显的协同效果[10，14，16]。我们自己的研究也发现，在结肠癌的小鼠模型中IL-7单独使用时疗效不显著，但当与化疗药物奥沙利铂联用时可显著提高抗肿瘤疗效，且诱导抗肿瘤的免疫反应[17]。在肿瘤疫苗诱发免疫反应后给予IL-7治疗，发现小鼠肿瘤生长减缓，生存明显延长，并伴随IL-6因子升高，Th17细胞分化增强。此外，在肿瘤疫苗诱发免疫反应后给予IL-7可以下调具有抑制T细胞活性的泛素链接酶Casitas B系淋巴瘤b，上调对TGF-β通路有抑制作用的泛素链接酶Smurf2。而单独使用IL-7的时候尽管诱导了T细胞的稳态增殖，但不足以诱导抗肿瘤免疫反应[10]。IL-7/HGFbeta混合因子有显著的抗肿瘤作用，接受IL-7/HGFb治疗的小鼠肿瘤微环境中CD4+T细胞，CD8+T细胞以及活化的树突状细胞增多[14]。IL-7与IL-12或者IL-21有协同抗肿瘤作用，联合治疗可以显著增加细胞毒性T细胞的功能[18]。IL-7与辐照后的分泌GM-CSF的肿瘤细胞免疫治疗联合使用时，可以增强抗肿瘤活性。荷瘤小鼠肿瘤引流区淋巴结及脾脏活化的树突状细胞及T细胞增多，肿瘤微环境中活化的效应T细胞增多[16]。

2.3 IL-7抗肿瘤作用的临床研究 目前已通过重组技术生产了重组人IL-7(rhIL-7)。多个rhIL-7的临床试验正在进行中，涉及的疾病有肿瘤、先天性CD4+T细胞缺乏、慢性病的感染(HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)以及造血干细胞移植等。在已结束的rhIL-7治疗晚期肿瘤[8，19，20]及HIV[21，22]的多个I期临床试验证实，rhIL-7没有明显的毒性反应，安全性好，使用后体内CD4+及CD8+细胞明显增多。常见的毒副反应有：低热，乏力，一过性的肝酶升高，注射部位的轻度皮疹及硬结。没有发现IL-2等细胞因子常见的明显的毛细血管渗漏综合征及其他急性毒性反应，大部分患者都能在门诊接受治疗。Rosenberg等的I期临床试验中，4组晚期肿瘤患者分别接受了3，10，30和60 μg/kg的rIL-7，每3天一次，共8次，CD4+、CD8+T细胞数量随着rIL-7剂量增多而增加，而B细胞、NK细胞及Treg细胞没有改变[8]。在另一个IL-7的I期临床试验中，16个耐药的晚期肿瘤患者接受了rIL-7治疗，CD4+、CD8+细胞数量也是随着rIL-7剂量增加而增多，而Treg细胞没有明显变化，CT检测未见胸腺长大。患者耐受性好，而且其对T细胞的作用与患者年龄无关[19]。Sportes等[20]的I期临床研究中，显示了同样的安全性，虽然rIL-7的半衰期为6～10小时，但其生物学效应持续的时间远超出循环rIL-7回到基线水平的时间。T细胞的增殖与IL-7Rα表达相关，上述研究发现，在给予rIL-7治疗后7天，IL-7Rα表达显著下降，这提示机体设置了一个内置的安全阀，通过调节IL-7Rα表达，防止IL-7诱导过度的淋巴细胞增殖。综上所述，多个I期临床试验都显示在人体rIL-7安全性好，可诱导CD8+T细胞、CD4+T细胞，而不增加Treg细胞。这为rIL-7临床用于治疗肿瘤提供了进一步研究的依据。

2.4 IL-7与IL-2抗肿瘤作用比较 IL-7与IL-2的生物学活性在某些方面具有相似之处，两者均对不同T 细胞亚群的生长和分化有着重要的作用。研究显示IL-7与IL-2一样具有抑制肿瘤生长的特性。IL-2 是目前公认具有较强抗肿瘤作用的细胞因子之一，已用于临床恶性肿瘤的治疗，但是IL-2的不良反应使其临床应用受到一定限制。虽然目前rhIL-7临床应用经验少，但多个I期临床实验显示rhIL-7安全性好，多数病人耐受良好。而且IL-2可能增加免疫抑制细胞Treg细胞，而IL-7不会引起Treg细胞增殖，甚至可能降低Treg细胞[8]。我们推测IL-7可能具有比IL-2更为广泛的临床应用前景。

2.5 IL-7可能促进淋巴恶性肿瘤生长 但是，IL-7可能介导恶性前B细胞的生存与增殖[23]。虽然在B细胞来源的恶性肿瘤中尚未发现IL-7R遗传突变，但是在人类前体B细胞淋巴细胞白血病患者中有15%出现了ESLPR突变，提示IL-7/IL-7 Rα信号通路轴可能与白血病的形成有关[24]。这提示IL-7可能促进淋巴恶性肿瘤生长，对来源于淋巴细胞的恶性肿瘤应避免使用IL-7。

3 小结

在正常人群，IL-7可以维持T细胞池的动态平衡。除此之外，IL-7具有强有力的免疫调节及重建作用，可以增强疫苗及过继治疗疗效。鉴于IL-7特殊的广泛的生物学特性，IL-7现已被广泛应用于骨髓移植、SCID、肿瘤及感染等治疗的研究中。肿瘤动物模型中IL-7可显著提高效应性T细胞，降低TGF-β及Treg细胞，显示了良好的抗肿瘤作用，特别是与其他免疫治疗联用的时候。针对晚期肿瘤，rhIL-7的I期临床研究显示rhIL-7用于人体是安全的，耐受性好，而且可以引起有效的抗肿瘤免疫反应。IL-7治疗肿瘤的基础及临床研究都显示了很好的应用前景，值得我们进一步的深入研究。

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Reseach progress on the relationship between Interleukin-7 and tumor

CHEN Yang，GOU Hong-feng

2015-12-11；

2016-04-12)