益生菌在临床应用中的毒副作用研究进展

刘菲，郝萱语，李东阳

(中国医科大学，沈阳110001)

益生菌在临床应用中的毒副作用研究进展

刘菲，郝萱语，李东阳

(中国医科大学，沈阳110001)

益生菌是人类肠道正常菌群的主要组成部分，是源于人类的菌株。目前使用最多的益生菌主要是乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌，在人体新陈代谢和营养吸收过程中发挥重要作用。近年来，随着益生菌临床应用的逐渐增多，关于其毒副作用及导致患者死亡的报道逐渐增多，最常见的是感染，其次是促发有害代谢活动、基因转移等，其中最严重的并发症是酵母真菌血症，尤其在某些特殊人群中应谨慎使用益生菌，如早产儿、使用抗生素者、免疫功能低下者等。

益生菌；感染；有害代谢活动；基因转移；酵母真菌血症

2001年WHO将益生菌定义为“通过摄取适当的量，对宿主有益的活性微生物”。多数益生菌是从人体内众多的共生细菌中分离出来的，是人类肠道正常菌群的主要组成部分[1]，在人体新陈代谢和营养吸收过程中发挥关键作用[2]。益生菌的主要特性是源于人类的菌株[3]，其应用形式主要是益生菌药物、益生菌食品(食品、食品配料和膳食补充剂)、直接饲喂用微生物(动物用益生菌)以及改良设计的益生菌(转基因益生菌)等[4]。益生菌可以理解为“健康的菌”，这意味着益生菌通常有益于健康而不会导致疾病。但是，临床应用过程中发现，益生菌也可能导致机体产生不良反应，如全身性感染、促发有害代谢活动、过度免疫刺激、基因转移及胃肠道不良反应等[5,6]，尤其在某些特殊人群中需谨慎使用益生菌，如早产儿与免疫功能低下者[7]。本研究对益生菌在临床应用中的毒副作用作一综述。

1 益生菌的种类及作用

临床上应用最多的益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，从上世纪50年代开始，酵母菌也作为益生菌在国际上得到了广泛应用。酵母菌分为很多种，最著名的是酿酒酵母菌。布拉酵母菌是酿酒酵母菌的一种，在许多国家被批准用于抗生素相关性腹泻的治疗[8]。酿酒酵母菌及布拉酵母菌的概念在文献中可相互替换，二者的遗传指纹图谱和基因测序在基因水平十分相似，并可能拥有相似的代谢特性。

益生菌进入人体后可通过刺激其他微生物生长，调节黏膜和全身免疫反应，改善肠道营养和微生物平衡[1]。益生菌的作用是多方面的，主要有预防感染、抗微生物活性、竞争性排斥病原菌、免疫耐受、抑制大肠癌生物标志物表达、增强上皮屏障功能、增加细胞及体液免疫力、降低胆固醇水平、减少过敏性肠道疾病症状等。

2 益生菌的毒副作用

近年来，随着益生菌在临床上的广泛应用，其产生的毒副作用甚至导致患者死亡的报道越来越多。益生菌最常见的毒副作用是感染，其次是基因转移、促发有害代谢活动等，其中最严重的并发症是酵母真菌血症。Hempel等[9]报道，益生菌的毒副作用与患者年龄、性别及服用剂量无关，可能与菌种相关。

2.1 感染 益生菌可能导致菌血症、真菌血症及脓毒血症的发生[9]，其引发感染的危险程度不仅与剂量相关，也与个体因素及益生菌种类有关[10]。应用乳酸菌的患者菌血症发生率为1/100万，应用酵母菌的患者菌血症发生率为1/560万[11]。益生菌导致的全身性感染发生率为0.05%～0.40%，在发生侵入式感染的患者中，大部分是免疫受损的成人[12]。益生菌导致全身性感染的危险因素包括免疫抑制、重症疾病、中心静脉置管及肠上皮屏障损害[11]。在免疫缺陷患者中，由益生菌所引起的菌血症和脑膜炎感染的危险性可能性更大[5]；重症疾病患者的胃肠道表皮细菌可能发生移位，如果患者同时有免疫功能受损则可能导致感染[10]；当活动性疾病伴随黏膜溃疡或黏膜下层暴露时，应用益生菌会导致细菌移位及继发性菌血症风险增加[13]。接受抗生素治疗的患者应用益生菌常导致感染发生，这是由于抗生素能够改变肠道菌群，造成益生菌在肠道中增殖[10]。乳酸菌能够导致菌血症、败血症、脑膜炎及其他器官感染[12]。目前尚无关于双歧杆菌引起全身感染的报道，但是继发于鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌的脓毒血症已有报道[14,15]。

酵母真菌血症被认为是益生菌导致的最严重感染性并发症[4]。酿酒酵母菌确定的感染方式是医院获得性感染，也可能是环境传播及人与人之间传播。酿酒酵母菌可引起多种侵入式感染[4]，如肺炎、脓胸、肝脓肿、腹膜炎、阴道炎、食管炎、尿路感染、不明原因发热、脓毒性休克、克罗恩病等[16]。应用含布拉酵母菌的益生菌是酿酒酵母菌感染的危险因素[5]。Enache-Angoulvant等[17]报道，91例侵入式酵母菌感染患者中40%应用含有布拉酵母菌的生物制剂。Seale等[5]研究发现，酵母真菌血症发病与应用益生菌直接相关，尤其是接受肠内营养、安置中心静脉导管并接受抗生素治疗的重症患者。安置静脉导管的患者应用益生菌治疗时一般给予益生菌胶囊。益生菌胶囊在通过鼻饲管时被打开，由于空气传播，酵母菌可以在打开位置周围1 m范围内被检测到。正常情况下酵母菌可以在室内生存达2 h，即使彻底洗手后的医护人员，也可能由于手暴露于室内而沾染酵母菌，因此中央静脉导管很容易被污染，进而导致真菌血症的发生[16]。

急性重型胰腺炎患者应用益生菌不但不能降低感染率，反而可能增加病死率，故益生菌不适用于该类患者。此外，急性胰腺炎、黏膜炎症及氧需求量增加所导致的肠道灌注量不足也可能与益生菌有关[18]。在接受益生菌治疗的患者中，尤其是肠道缺血患者，尿液中肠道上皮细胞损伤标记物肠道脂肪酸结合蛋白水平明显升高[19]。益生菌上述作用的具体机制还有待进一步研究[20]。

2.2 基因转移 大部分乳酸杆菌对抗革兰阴性菌的抗生素具有耐药性，如链霉素、庆大霉素和卡那霉素，乳酸杆菌属中的嗜酸乳杆菌、李氏乳杆菌等对万古霉素有耐药性[21]。因此推测，益生菌可能具有转移抗生素抗性基因到致病菌种的能力，其遗传学基础是由于乳酸菌中普遍存在质粒，乳酸菌可主动或被动通过接合质粒或转座子与其他细菌交换遗传物质[21]。当乳酸菌的耐药性转移到致病菌中，将产生耐药。含耐药性基因的质粒已经在乳酸乳球菌及植物乳酸杆菌5057中被发现[22]。2008年Mater等[23]研究发现，耐万古霉素基因(vanA基因簇)可以从肠球菌转移至商业株嗜酸乳杆菌，该基因转移不仅能够在体外观察到，在应用抗生素治疗的小鼠消化道内也发现高频率的基因转移；推测耐万古霉素基因转移也可能发生在人类的消化道，尤其是免疫功能低下者或正在接受抗生素治疗者。

2.3 促发有害代谢活动 乳酸菌在生长过程中会产生一定量的乳酸，可能会导致乳酸酸中毒。有报道1例短肠综合征发生乳酸酸中毒患者经改善治疗两年后，由于应用了益生菌，再度引发乳酸酸中毒；机制可能是服用益生菌制剂后肠道过度定植了产生D-乳酸的细菌，抗生素的应用也导致肠道内耐药性菌种过量繁殖。一些乳酸菌同时具有还原酶和水解酶的活性，如氨基酸脱羧酶及硝基还原酶等[21]，这些酶可能在肠道中催化产生致癌物质或其他肠内毒素。乳酸杆菌和肠球菌属中的部分菌株能够将酪氨酸、组氨酸转化为生物胺，当生物胺过多时会导致恶心、呕吐、发烧等食物中毒症状[21]。

总之，益生菌在对人体有益的同时也有其毒副作用，目前对益生菌的研究仍处于早期阶段[24]，某些益生菌短期来看对人体有益，但其长期影响仍未知。应控制益生菌的使用人群范围，临床应用过程中密切观察其毒副作用。

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