先天性脊柱侧弯病因与治疗方式研究进展

牟鹏飞，齐克飞，王克来

(1 山东大学齐鲁医院，济南250012；2 青岛市妇女儿童医院)

·综述·

先天性脊柱侧弯病因与治疗方式研究进展

牟鹏飞1，齐克飞2，王克来1

(1 山东大学齐鲁医院，济南250012；2 青岛市妇女儿童医院)

先天性脊柱侧弯不仅影响躯体外观，且限制正常的心肺功能;随着椎体的生长，椎体双侧受力不均，生长潜力不平衡,可导致侧凸畸形进一步恶化。研究证实，环境、基因、细胞因子、动态力学、药物等通过不同的环节诱导椎体病变，导致先天性脊柱侧弯的形成。因此，治疗的选择需考虑患儿年龄、病变部位及范围。

先天性脊柱侧弯；病因；治疗方式

先天性脊柱侧弯(CS)是在胚胎期脊柱生长、发育过程中脊椎分节不全或形成不良所致的一种先天畸形。CS病因较复杂，胚胎发育过程中环境、基因、细胞因子、动态力学、药物等均可通过不同的环节诱导或者促进椎体病变的发生和进展[1]。本研究对CS病因及治疗方法的研究进展作一综述。

1 病因学

1.1 遗传因素 脊椎分节发育存在分子振荡器机制，被认为是胚胎期体节发育的控制器，逐次激活Notch家族信号通路控制椎体发育，MESP-2是Notch信号通道的直接目标基因，能控制体节分节，维持生骨节正常发育。研究发现，基因靶向敲除产生的MESP-2缺陷小鼠，其纯合突变体不能形成体节。2003年，Giampietro等[2]利用人-小鼠同线性分析发现了小鼠的27个突变基因组及对应的人类CS候选基因。目前，对人类CS候选基因的研究尚处于初步阶段。Wu等[3]研究发现，LMX1A基因可能是椎体形成障碍的易感基因，TBX6基因可能是椎体分节不良、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因，HES7基因可能是分节障碍、胸椎畸形的易感基因，WNT3A基因可能是分节障碍、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因。Wallin等[4]研究小鼠PAX1基因的三种突变型等位基因，发现减少PAX1基因表达可抑制椎前部件的形成。Mcgaughran等[5]在一项63例Klippel-Feil综合征的研究中发现，6例患儿存在PAX1突变。Melissa等[6]对46例CS患儿进行遗传学研究并未发现DLL3基因突变，却找到了Turnpenny发现的3个错义等位基因突变体(L142Q、F172C、L218P)、一个新的同义突变(A384A)以及以前报道的同义等位基因，1例患者还发现了一个新的DDL3错义突变位点S225N，S225N在DLL3配基活动中的作用还有待进一步验证。

1.2 细胞因子 椎体骺板作为脊柱生长、发育的关键部位，其活性是CS发病及恶化最重要的生物力学基础。研究表明，软骨细胞、成骨细胞、间充质细胞能分泌多种生长因子，通过自分泌或旁分泌方式调节骺板的生长、发育和代谢[7]；其中TGF-β是生后年长动物软骨分化的关键抑制剂[8]。体外实验发现，TGF-β可抑制软骨细胞的肥大、X型胶原的表达及碱性磷酸酶的活性，bFGF可抑制骺软骨增殖、细胞肥大，高浓度时可减少软骨基质的分泌；骨形态发生蛋白2(BMP-2)可促进细胞增殖，延长软骨细胞柱的长度。在调节软骨细胞的增殖和肥大分化过程中，BMP-2与bFGF相互拮抗，二者间的平衡决定了软骨细胞分化速度和增殖速率[9～12]。BMP-2等生长因子分泌增加可加速骺板生长活性，TGF-β、bFGF等抑制性生长因子分泌亦相应增加，使骺板的生长速度维持在平稳的水平；当骺板生长活性受到抑制时，BMP-2等生长因子分泌减少，TGF-β、bFGF等抑制性生长因子分泌也减少，降低对骺板的抑制作用。研究还发现，bFGF、TGF-β1、BMP-2等在顶椎骺板凸侧表达明显大于凹侧。

1.3 动态力学 CS是一个动态过程，其发生和进展遵循Hueter-Volkmann定律，即骨骺所受压力增加，生长就会受到抑制；骨骺所受压力减小，生长就会加速[13]。随着侧弯弧度的形成，椎体骺板凹侧受的压力将明显高于凸侧，凹凸两侧生长速度不同，使病情进展成一个恶性循环。儿童脊柱的生长、发育有两个高峰，第一个是出生后的前四年，第二个高峰是青春发育期，在这两个时期脊柱生长发育快，脊柱侧弯进展较其他时期更为明显。

1.4 外界环境 Rivard[14]用低氧分压作为怀孕小鼠的致畸因子复制出与人类CS相同的脊柱畸形，现该因素引起的畸形发生在软骨骨质形成阶段。其他环境因素包括各种化学物质及母体因素，抗惊厥药丙戊酸钠和作为工业溶剂的硼酸均可能导致胎儿脊椎发育畸形。母亲吸烟、酗酒及患有糖尿病也被认为是CS发生的可能危险因素。

2 治疗方式

2.1 矫形支具固定 适应于Cobb角在20°～40°，侧凸柔软性好且弧度涉及椎体较多的畸形。Nachemson等[15]指出支具固定治疗成功的标准为Cobb角增加不超过5°。张秀英等[16]对63例平均年龄为8.7岁的CS患儿予穿戴支具治疗，随访2年，Cobb角穿戴前为34.18°±14.18°，治疗1年时为30.85°±12.44°，治疗2年时为28.13°±13.10°；其认为支具固定至少可以帮助患者选择手术时间，减少日后的手术难度和并发症的发生。

2.2 原位融合术 通过器械内固定，椎体前方或后方甚至360°融合，实现对病变进展的阻滞。这种阻滞有时是不完全的，融合上方代偿弯曲部分可能会继续进展，术后佩戴支具可避免进展[17]。后路原位融合术单指不依赖器械的后路脊柱融合，该手术简单、安全，特别适用于孤立、短节段的单侧骨桥，半椎体典型畸形尚未出现的患儿[18]。Dohin等[19]对12例平均年龄13岁9个月的脊柱侧弯患儿先行前骺板阻滞术，1周后行后路椎体原位融合加器械矫正术，随访发现10例患儿未出现明显曲轴现象。

2.3 凸侧骨骺阻滞术 凸侧骨骺阻滞术通过抑制凸侧生长，使凹侧继续生长而达到矫形目的。目前较常用的凸侧骨骺阻滞术有三种：①前后路凸侧骨骺阻滞术：经前后路行凸侧骨骺阻滞时，凸侧融合后凹侧必须有足够的生长潜能，患儿年龄一般小于5岁，侧凸小于60°。②后路经椎弓根骨骺阻滞术(蛋壳技术)[20]：蛋壳技术始于20世纪40年代，从脊柱后方通过椎弓根进行病变椎体的活检和椎体感染的引流。在CS治疗中，蛋壳技术多用于半椎体切除消除半椎体的生长潜能，再通过短节段固定的方式矫正畸形。③凸侧骨骺阻滞+凹侧撑开术：适应于完全分节的半椎体畸形。1984年，Moe等[21]首次报告应用皮下凹侧撑开技术治疗小儿脊柱侧凸，通过皮下置入撑开棒来防止脊柱侧弯的继续进展。仉建国等[22]对6例完全分节半椎体患儿采用切除半椎体植骨融合，凹侧于皮下置入撑开棒。随访发现，侧弯均有不同程度矫正，平均矫正率为41%，其中1例出现迟发感染，1例有假关节形成。最后随访时Cobb角与术后时无明显改变，但明显好于术前。

2.4 半椎体切除术 半椎体切除术由Royle于1928年报道。国内学者倾向采用后路半椎体切除联合脊柱内固定术。刘福云等[23]研究发现，末次随访后路半椎体切除联合脊柱内固定矫正主弯效果明显优于单纯半椎体切除术。内固定可增加脊柱稳定性，缩短住院时间，术后不需佩戴支具。但病变椎体和椎弓根部位往往存在骨质异常，可造成椎弓根爆裂、骨折、突入内侧壁、损伤神经等严重后果。

2.5 生长棒技术 1984年Moe最先提出生长棒的技术。对早发进展性脊柱侧弯，生长棒可提供纵向生长力，推迟或避免融合手术，给脊柱和胸廓更大的生长空间。但生长棒治疗也存在一些并发症，如自发性骨融合、脱钩、断棒、螺钉松动、皮肤破溃感染等。生长棒置入分单棒或双棒，单棒有Harington棒，现已较少应用，改进的单棒还有CD棒、多米诺块并联及Tanden连接管串联的生长棒，这些生长棒的并发症较Harington棒明显减少，而且矫形效果显著提高[24]。

Shilla生长棒和磁扩张可控制生长棒技术是近几年出现的新技术。Tis等[25]用Shilla生长棒治疗36例脊柱侧弯患儿，术前及术后平均侧凸角分别为73.5°、27°，2年后为34°，躯干平均增长12%。Akbarnia等[26]对14例患儿采用磁扩张可控制生长棒治疗，5例用双棒、9例用单棒，平均随访10个月，平均侧凸角术前术后分别为60°、34°，末次随访为31°。Shilla生长棒和磁扩张可控制生长棒与传统生长棒相比具有无需反复手术延长的优点，但也存在无法预防长期固定引起的脊柱自发融合、随着脊柱生长无法解决金属棒与螺帽摩擦产生碎屑对机体影响、无法控制椎体旋转等问题[27,28]。

2.6 胸廓扩大成形术和垂直撑开扩展胸廓钛肋骨假体术 2014年，Campbell[29]对1例8个月因肋骨发育不良和脊柱侧凸导致呼吸受限的患儿行胸廓扩大成形术和垂直撑开扩展胸廓钛肋骨假体术，术后患儿呼吸功能明显改善，脊柱侧弯明显矫正。目前，一种可随脊柱生长逐渐扩展胸廓的矫形器(VEPTR)用于肋骨融合、脊柱侧弯呼吸功能受限的患儿，疗效明显。VEPTR不需要长节段的剥离、暴露脊柱，可避免脊柱的自发融合，术后无需佩戴支具。但也存在需反复行肋骨撑开术，易导致肋骨自发融合等问题。

综上所述，CS病因复杂，尤其是在基因、细胞因子的作用机制方面尚未完全清楚。目前各种新的手法技术和方法不断推出，大大提高了矫形成功率，减少了并发症。但由于其动态发展过程，无论支具保守治疗还是手术，都不是一蹴而就，需对椎体的生长潜能进行长时间的监测。选择治疗方式时既要注意矫正畸形，还应考虑改善心肺功能。

[1] Dayer R, Ceroni D, Lascombes P. The treatment of congenital thoracic scoliosiswith associated rib fusions using VEPTR expansion thoracostomy： a surgical technique[J]. Eur Spine J, 2014,23(Suppl 4):424-431.

[2] Giampietro PF, Blank RD, Raggio CL, et al. Congenital and idiopathic scoliosis： clinical and genetic aspects[J]. Clin Med Res, 2003,1(2):125-136.

[3] Wu N, Yuan S, Liu J, et al. Association of LMX1A gene polymorphisms with susceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population[J]. Spine, 2014,39(21):1785-1791.

[4] Wallin J, Wilting J, Koseki H, et al. The role of Pax-1 in axial skeleton development[J]. Development, 1994,120(5):1109-1121.

[5] Mcgaughran JM, Oates A, Donnai D, et al. Mutations in PAX1 may be associated with Klippel-Feil syndrome[J]. Eur J Hum Genet, 2003,11(6):468-474.

[6] Maisenbacher MK, Han JS, O'brien ML, et al. Molecular analysis of congenital scoliosis: a candidate gene approach[J]. Hum Genet, 2005,116(5):416-419.

[7] Ballock RT, O′Keefe RJ. The biology of the growth plate[J]. J Bone Joint Surg Am, 2003,85(4):715-726.

[8] Pateder DB, Ferguson CM, Ionescu AM, et al. PTHrP expression in chick sternal chondrocytes is regulated by TGF-beta through Smad-mediated signaling[J]. J Cell Physiol, 2001,188(3):343-351.

[9] Ferguson CM, Schwarz EM, Reynolds TR, et al. Smad2 and 3 mediate transforming growth factor-beta1-induced inhibition of chondrocyte maturation[J]. Endocrinology, 2000,141(12):4728-4735.

[10] Mancilla EE, De Luca F, Uyeda JA, et al. Effects of fibroblast growth factor-2 on longitudinal bone growth[J]. Endocrinology, 1998,139(6):2900-2904.

[11] Minina E, Oruitz DM, Vortkamp A. BMP and Ihh/PTHrP signaling interact to coordinate chondrocytes proliferation and differentiation[J]. Development, 2001,128(22):4523-4534.

[12] 梁晶峰,王鑫,孙琳,等.小儿先天性脊柱侧弯椎体骺板生长因子表达的研究[J].北京医学,2009,31(12):705-708.

[13] Stokes IA. Analysis and simulation of progressive adolescent scoliosis by biomechanical growth modulation[J]. Eur Spine J, 2007,16(10):1621-1628.

[14] Rivard CH. Effects of hypoxia on the embryogenesis of congenital vertebral malformations in the mouse[J]. Clin Orthop Relat Res, 1986(208):126-130.

[15] Nachemson AL, Peterson LE. Effective of treatment with a brace in girls who have adolescent idiopathic scoliosis: a prospective, controlled study based on data from the brace study of the scoliosis research society[J]. J Bone Joint Surg Am, 1995,77(6):815-822.

[16] 张秀英,王克来,张连海,等.矫形支具在先天性脊柱侧凸治疗中的应用[J].中国矫形外科杂志,2012,20(8):711-713

[17] Arlet V, Odent T, Aebi M. Congenital scoliosis[J]. Eur spine J, 2003,12(5):456-463.

[18] 谢兆林,江建中,谭海涛,等.先天性脊柱侧弯手术治疗的进展[J].中国临床新医学,2012,5(9):895-898.

[19] Dhin B, Dubousset JF. Prevention of the crankshaft phenomenon with anterior spinal epiphysiodesis in surgical treatment of severe scoliosis of the younger patient[J]. Eur spine J, 1994,3(3):165-168.

[20] 吴凡,吴超,林旭,等.蛋壳技术应用的现状与进展[J].颈腰痛杂志,2013,34(4):343-346.

[21] Moe JH, Kharrat K, Winter RB, et al. Harrington instrumentation without fusion plus external orthotic support for the treatment of difficult curvature problem in young children[J]. Clin Orthop Relat Res, 1984(185):35-45.

[22] 仉建国,张文智,吕多赛,等.应用凸侧融合凹侧撑开方法治疗半椎体所致先天性脊柱侧弯[J].中华骨科杂志, 2002,22(2):65-68.

[23] 刘福云,贺盼盼,夏冰,等.半椎体切除治疗儿童脊柱先天性脊柱侧弯疗效分析[J].中国矫形外科杂志,2014,22(9):775-778.

[24] Klemme WR, Denis F, Winter RB, et al. Spinal instrumentation without fusion for progressive scoliosis in young children[J]. J Pediatr Orthop, 1997,17(6):734-742.

[25] Tis JE, Karlin LI, Akbarnia, BA, et al. Early onset scoliosis：modern treatment and results[J]. J Pediatr Orthop, 2012,32(7):647-657.

[26] Akbarnia BA, Mundis G, Salari P, et al. Innovation in growing rod technique：study of safely and efficacy of remotely expandable rod in animal model[J]. Spine, 2012,37(13):1109-1114.

[27] 王汉林,李亚洲,曹进超.生长棒治疗小儿脊柱侧凸的新进展[J].中国矫形外科杂志,2014,22(5):419-421.

[28] Zhao Y, Qiu GX, Wang YP, et al. Comparison of initial efficacy between single and dual growing rods in treatment of early onset scoliosis[J]. Chin Med J (Engl), 2012,125(16):2862-2866.

[29] Campbell RM Jr. VEPTR: past experience and the future of VEPTR principles[J]. Eur Spine J, 2013,23(Suppl 2):106-117.

王克来(E-mail: wangkelai@yeah.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.039

R681.5

A

1002-266X(2016)20-0097-03

2015-12-21)