促炎症消退脂类介质与代谢综合征的研究进展

唐诗，徐勇

(1泸州医学院研究生院,四川泸州646000；2泸州医学院附属医院)



促炎症消退脂类介质与代谢综合征的研究进展

唐诗1，徐勇2

(1泸州医学院研究生院,四川泸州646000；2泸州医学院附属医院)

代谢综合征的发病机制与长期轻度慢性炎症状态相关，并受炎症消退能力的影响。由ω-3多不饱和脂肪酸转化而来的促炎症消退脂类介质，包括消退素、保护素和maresins可以促进炎症消退、保护机体，并刺激组织再生。促炎症消退脂类介质的生物合成在炎症脂肪组织中下调。促炎症消退脂类介质在慢性炎症中起着“刹车信号”的作用。促炎症消退脂类介质的缺乏与腹型肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢异常有关。补充促炎症消退脂类介质可通过下调促炎因子和增加脂联素、内脂素等表达，恢复受损的巨噬细胞功能，改善胰岛素抵抗，提高糖耐量，改善代谢综合征的相关症状。

代谢综合征；炎症；促炎症消退脂类介质

代谢综合征是包括肥胖、糖代谢异常、高血脂及高血压的一组临床症候群[1]。其发病机制主要以腹型肥胖和胰岛素抵抗为核心[2]。最近，越来越多的研究表明不受控制的长期慢性轻度炎症与代谢性综合征及其相关性疾病，包括糖尿病、肥胖症和心血管疾病的发生发展密切相关[3]。炎症消退介质包括消退素、保护素和maresins，均在炎症消退期合成，可阻止中性粒细胞浸润，减少促炎介质分泌，刺激巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞以及清除细菌[4]。近年来有关炎症消退介质在代谢综合征发生发展过程中发挥作用的研究较多。现综述如下。

1　促炎症消退脂类介质的来源

炎症是机体抵御入侵的抗原、组织和伤口修复的主动反应。若炎症不能及时消退将导致慢性炎症并损害机体，致组织器官纤维化，最终失去功能[5]。最近，在急性炎症消退阶段从炎性渗出物中已经鉴定出来自ω-3多不饱和脂肪酸的内源性促炎症消退脂质介质，包括来源于二十碳五烯酸(EPA)的E类消退素(RvE)、来源于二十二碳六烯酸(DHA)的D 类消退素(RvD)、保护素、maresins。这些促炎症消退脂类介质不仅可作为炎症反应的停止信号，而且可促使巨噬细胞吞噬已调亡的细胞并转移至外周淋巴结，以加速炎症的消退[6]。

RvE的生物合成依赖于阿司匹林。阿司匹林乙酰化环加氧酶2可催化EPA 转变为18R-H(p)EPE，接着在5-脂加氧酶(5-LOX)的催化下转变为5S-羟过氧-18R-羟-EPE，随后进一步形成5(S)6-环氧化物中间体并最终转化为RvE1；5(S)6-环氧化物若经水解作用则生成RvE2。同时，18R-H(p)EPE可在12/15-脂加氧酶(12/15-LOX)作用下生成RvE3。由EPA转化而来18S-RVE1和18S-RVE2最近也通过质谱色谱串联法鉴定出来。当然，RvE 的生物合成也可通过微生物的细胞色素P450单氧化酶以阿司匹林非依赖的方式进行。近年发现EPA由细胞色素单氧化酶转化成17,18环氧二十碳四烯酸(17,18-EEQ),而17,18-EEQ可通过可溶性环氧化物水解酶快速转化成无活性的17,18-DiHETE，但若17,18-EEQ在12-LOX酶作用下则可生成12-OH-17,18-EEQ，这个物质也已被证明具有抗炎性能[7]。

在炎症消退过程中，DHA通过15-LOX转化成17-HPDHA,再通过5-LOX酶转化成7-过氧氢-17-HPDHA中间体，这个中间体在水解酶作用下生成7S,8S-环氧化物，最后转化成RvD1和RvD2。若在5-LOX酶和过氧化物酶作用下则转化形成RvD5；同时，5-LOX可使17-HPDHA转化为4-过氧氢-17S-HPDHA，最后生成RvD3、RvD4和RvD6。DHA同样也能以阿司匹林依赖方式通过阿司匹林乙酰化环氧酶2生成17R-HPDHA,进一步被5-LOX转化成阿司匹林触发系列消退素。另外，DHA还可以在15-LOX的催化下生成含二羟类的衍生物即保护素D1或神经保护素D1[8]。在巨噬细胞中，DHA由12-LOX脂氧合作用生成14S-HPDHA中间体，再通过环氧化作用或水解作用生成maresins,包括MaR1和MaR2。最后，细胞色素氧化酶也可转化DHA为主要的环氧衍生物，即19，20-EDP,这个物质也能快速被可溶性环氧化物水解酶转化成无活性的代谢物19，20-DiDHPA[9]。

2　促炎症消退脂类介质与代谢综合征的关系

固有免疫系统的效应细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞)及一些非免疫细胞(包括血管内皮细胞和脂肪细胞)，对机体内环境的改变十分敏感，全身代谢紊乱将导致这些细胞激活，分泌炎症介质[10]。慢性炎症与一些全身代谢改变所致的疾病，如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化密切相关。持续的代谢功能障碍可诱发炎症，炎症反过来可以破坏代谢平衡。从炎症部位渗出的白细胞，通过外周脂肪组织回到淋巴结这个过程中若遭遇过度持续的炎症，便会导致白细胞不能如期到达淋巴结，并阻塞在外周脂肪组织，导致脂肪炎症，从而产生代谢综合征[11]。因此，代谢紊乱与慢性炎症之间可形成恶性循环。研究已发现促炎症消退脂类介质除了减轻中性粒细胞浸润和增强巨噬细胞的吞噬作用外，也促使巨噬细胞从炎症组织流向淋巴结，从而减轻脂肪炎症。而最近证据也表明，在慢性炎症所致的一系列代谢综合征中存在促炎症消退脂类介质合成缺陷，而外源性补充促炎症消退脂类介质可改善代谢综合征患者的临床结局[12]。

2.1腹型肥胖与胰岛素抵抗腹型肥胖与胰岛素抵抗是代谢综合征产生的核心机制，二者之间有着密切的联系。研究显示腹型肥胖小鼠胰岛细胞形态学上出现肥大、纤维化或空泡形成，功能上出现胰岛素敏感性下降，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、活性氧簇(ROS)和硫代巴比妥酸反应产物(TBARS) 水平升高[13]。腹型肥胖患者也存在脂肪细胞增生、肥大，脂肪组织内分泌功能异常，导致其脂肪因子谱发生改变，促炎因子如瘦素、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等表达上调，而具有抗炎作用的脂联素和胰岛素敏感脂肪因子下调。这些促炎细胞因子激活炎症信号通路，诱导大量炎症介质表达，使机体长期处于慢性炎症状态。这种慢性炎症状态是由于营养和代谢过剩触发的长期轻度炎症反应，因此也称为代谢触发性炎症或代谢性炎症，可导致胰岛素抵抗、多种代谢异常及代谢综合症[14]。

由此可见，炎症的及时消退对于回归代谢平衡是至关重要的。考虑到ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸比值对维持人类身体健康的重要性[15]。有学者提出假设，认为由ω-3衍生的脂质介质的失衡是炎症导致代谢性疾病的关键因素。换句话说，慢性持续性炎症的产生是由于促炎介质的增多及促炎症消退脂类介质的减少。肥胖脂肪组织产生促炎症消退脂类介质的能力受损，但分泌的促炎介质增多。肥胖、糖尿病大鼠的内脏和皮下脂肪组织炎症部位都有促炎症消退脂类介质的生成减少[4]。同时，研究也发现有外周血管疾病并且脂肪组织处于炎症状态的患者和健康人相比皮下脂肪中的PD1和它的前体存在明显缺乏[16]。另外，在肥胖脂肪组织中发现导致促炎症消退脂类介质失活的酶15-PG-脱氢酶/类花生烯酸氧化还原酶显著上调。而可溶性环氧化物水解酶在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中则过度表达，这个酶能快速水解ω-3和ω-6衍生的环氧化合物，并将它们转化成未激活或者失去活性的二醇类物质。除了在脂肪组织，研究发现在肝脏、皮肤的伤口和骨骼肌中都存在促炎症消退脂类介质合成的减少，所以代谢综合征患者明显缺乏促炎症消退脂类介质。

外源性给予促炎症消退脂类介质可成功恢复肥胖者受损的脂肪组织炎症消退能力。如给予肥胖或糖尿病小鼠纳克剂量的RvD1可提高糖耐量，降低空腹血糖和增加脂肪组织中Akt磷酸化[17]。在体外脂肪组织的研究中，RvD1和RvD2还可通过增加脂联素的表达降低促炎脂类介质或细胞因子如瘦素、TNF-α、IL-6和IL-1b，恢复肥胖脂肪组织中受损的巨噬细胞功能[18]。在体外实验中，RvD1和RvD2可减少MCP-1和白三烯刺激人单核细胞向脂肪组织的黏附及迁移[19]。RvD1在nmol浓度范围内便可刺激巨噬细胞发挥吞噬作用，并能促使脂肪组织巨噬细胞表型由经典激活炎症的M1型转化成具有抗炎作用的M2型。这个巨噬细胞的表型转化可减少促炎因子如TNF-α和IL-6的分泌，并可上调M2表面的标志物如IL-10、CD206、人抵抗素样分子a(RELM-a)等表达。最近研究也显示出maresin1能抑制巨噬细胞产生促炎症介质，并诱导巨噬细胞由经典活化型转变为炎症消退型，且其浓度增加程度与巨噬细胞转化为炎症消退型的数量呈正相关[18]。对糖尿病控制db/db 小鼠与非糖尿病控制的db/+小鼠使用maresin的结构类似物maresin-LS，可减少TNF-α和血栓素2的产生从而减轻糖尿病的炎症激活，并且maresin-LS以自分泌或旁分泌方式通过促进上皮细胞和成纤维细胞的迁移修复糖尿病的巨噬细胞功能。总之，这些发现都表明促炎症消退脂类介质可作为炎症消退的内源性“停止信号”，适量外源性补充可使代谢相关性炎症及时消退，恢复机体内环境稳态。

2.2脂代谢异常胰岛素抵抗状态可促进脂肪分解，所产生的游离脂肪酸释放入血，造成糖代谢异常、免疫和非免疫细胞炎症信号的激活，从而导致肥胖相关性疾病和代谢综合征。游离脂肪酸驱使巨噬细胞聚集到脂肪组织，并促进炎症的激活。最近的研究结果表明游离脂肪酸激活炎症信号，导致环氧合酶2、前列腺素E2和前列腺素D2的上调，与游离脂肪酸引起巨噬细胞的吞噬作用缺陷密切相关。而巨噬细胞吞噬作用的缺陷将导致凋亡细胞的积累和细菌过度繁殖，并导致动脉粥样硬化、自身免疫病的发生。

已有研究证明外源性补充EPA和DHA可恢复由过多的游离脂肪酸对巨噬细胞功能所造成的损害。考虑到巨噬细胞吞噬期间促炎症消退脂类介质生物合成障碍，在这种情况下补充ω-3多不饱和脂肪酸可能部分地促进抗炎作用和促炎症消退脂质介质产生，Tang等[20]发现RvD1通过结合脂氧素A4 受体(ALX)受体阻断环磷酸腺苷(cAMP)的激活并抑制腺苷酸环化酶，恢复巨噬细胞吞噬功能。另外，RvD1和PD1除了可显著增强巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力外，还可下调促炎细胞因子表达和减少黏附分子受体的产生。这些研究结果表明，脂代谢异常引起长期存在的炎症事件，导致代谢性疾病的出现，而促炎症消退脂类介质可促进局部炎症消退和恢复巨噬细胞吞噬功能，从而减少相关性疾病的产生。

3　结语

已经证明代谢综合征与促炎细胞因子的增加和促炎症消退脂介质的减少密切相关。促炎症消退脂类介质是一类抗炎症脂肪酸衍生物，这些分子本身属于效应分子，而且属于内源性小分子物质，具有直接应用的可能。外源性直接补充促炎症消退脂类介质可通过下调促炎因子和增加脂联素、内脂素等表达、恢复受损的巨噬细胞功能、改善胰岛素抵抗、提高糖耐量等改善代谢综合征的相关症状。另外，研究也表明，各种内源性脂质介质参与抗炎、促炎症消退主要是通过与其受体结合构成分子环路发挥效应，但其具体分子和细胞机制尚未明确，仍需要进一步的临床和基础研究。

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