阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诱发心血管疾病机制的研究进展

刘伶俐，苏晓灵

(1青海大学，西宁810001；2青海省人民医院)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诱发心血管疾病机制的研究进展

刘伶俐1，苏晓灵2

(1青海大学，西宁810001；2青海省人民医院)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种临床常见的累及全身各系统的睡眠障碍性疾病。OSAHS是高血压、冠心病、心律失常等心血管疾病的危险因素，该病引起的自主神经改变、胸腔内压力变化、氧化应激、炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、内皮损伤、糖脂代谢异常及纤溶系统失衡均与心血管疾病的发生、发展有关，其作用机制为目前研究的热点。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；间歇性缺氧；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种由于上呼吸道部分或完全阻塞，引起睡眠期间呼吸暂停和(或)气流减少，造成以间歇性缺氧(IH)为特点的潜在致死性疾病。我国OSAHS发病率约为4%，随着人口老年化及肥胖发病率的升高，OSAHS发病率呈上升趋势[1，2]。本文对OSAHS诱发心血管疾病机制的研究进展作一综述。

1 自主神经功能失衡

OSAHS可造成IH，直接作用于交感神经调节中枢[3]，增加外周化学感受器的敏感性，引起交感神经兴奋，使外周动脉收缩；而呼吸暂停中止后，心脏射血量增多，作用于原来已处于收缩状态的外周动脉，导致动脉压骤升，心率加快，心脏耗氧量增加，心室负荷加大；且长期处于亢奋状态的交感神经可促进血液中儿茶酚胺的释放。上述因素的综合作用可引起难治性高血压、心肌重塑、心力衰竭等疾病的发生。OSAHS患者呼吸暂停期时迷走神经兴奋性升高，可出现缓慢性心律失常；而在呼吸恢复时迷走神经被抑制，其阻抑恶性心律失常的作用变小，交感活性却增加，容易出现快速性心律失常。OSAHS患者夜间可发生窦性心动过缓、房室传导阻滞、室性心动过速等各类心律失常，甚至白天静息状态下，QT间期可出现显著延长，可能也与自主神经的失衡有关[4，5]。

2 胸腔内压力变化

OSAHS患者出现睡眠呼吸暂停时，机体为对抗上呼吸道的阻塞，使得胸内负压和左心室跨壁压增大，进而增加了心脏后负荷；胸内负压的增大可增加静脉回心血量，引起右心室扩张、室间隔左移，从而限制左心室的充盈并降低其顺应性，因此心脏前负荷减少。左心室后负荷增大、前负荷减小则会影响患者的心输出量，使冠脉血流相应减少，造成心肌缺血。另外，胸腔内压力反复变化、回心血量的波动可刺激颈动脉窦和主动脉体压力感受器，引起交感神经兴奋；反复长期心肌缺血、交感神经兴奋可引发或加重心衰进程。心衰患者常伴有阻塞性与中枢性的睡眠呼吸暂停，肺的化学感受器敏感性升高，可使呼吸暂停从阻塞性向中枢性转换，而心衰并发中枢性呼吸暂停则预示着极高的心源性猝死风险[6]。Nakamura等[7]研究发现，伴有睡眠障碍的慢性心衰患者病死风险是普通心衰患者的1.66倍。在阻止心衰进展中，匹配压力支持伺服通气比持续正压通气效果更佳。此外，由于胸腔内压力变化，反复牵拉已处于缺血状态的心肌，加上交感神经的刺激，心肌易出现纤维化、接合素失调、传导异常、组织重构，可引起房颤。研究显示，OSAHS是发生房颤的独立危险因素，可显著延长房颤持续的时间，大大降低房颤射频消融治疗的成功率[8]。

3 氧化应激反应

OSAHS患者IH引起的氧化应激过程中，循环中的单核细胞和中性粒细胞被还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NOX)激活，在其接受持续正压通气治疗后，血液中激活NOX的关键亚基p22phox mRNA表达和血清NOX标记物(可溶性NOX2衍生肽)水平均明显下降[9，10]。OSAHS患者NOX激活后可释放出大量氧自由基，氧自由基过度产生可增加脂质、蛋白质、核酸的过氧化。脂质过氧化形成的硫代巴比妥酸反应物质可促进动脉粥样硬化的形成，8-异前列腺素由体内花生四烯酸过氧化后形成，可促进血管收缩[11]。而OSAHS患者体内抗氧化物质超氧化物歧化酶、对氧磷酶、维生素A等水平明显降低，从而加速了高血压、AS的进程。另外，在氧化应激状态下，超氧阴离子自由基与NO结合增加，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的辅助因子四氢生物蝶呤降解速率升高，抑制eNOS形成的非对称二甲基精氨酸增加，从而降低NO水平[12]。而NO水平的下降，可影响患者对血管流速、流量及阻力的调节作用，进而促进血小板聚集、黏附，也与AS形成有关。

4 炎症反应

OSAHS患者存在选择性炎症通路的激活[13]。IH条件下，细胞质内低氧诱导因子(HIF)α和β两亚基转移至细胞核内结合成HIF；HIF在低氧应答启动子协助下，诱导NF-κB和Toll样受体基因的转录。氧化应激作用下，细胞质内的NF-κB调节因子被IκB激酶复合体激活，释放出亚基P50和P60，并转运至细胞核内，二者结合成活化的 NF-κB[14]。而氧化应激中产生的ROS可上调NF-κB途径，介导大量炎症介质的表达[15]，进而激活B、T淋巴细胞及单核细胞等，引起低水平的全身系统性炎症反应。

OSAHS患者血浆中TNF-α、IL-6、CRP等炎症介质水平明显升高，可直接或间接损伤心血管系统[16，17]。TNF-α在细胞坏死或凋亡的信号转导中起重要作用，并与白天过度嗜睡、夜间睡眠障碍相关。IL-6可促进中性粒细胞与心肌细胞之间的黏附，释放ROS，从而加重心肌细胞损害；也可通过NO的介导，使心肌细胞内环鸟苷酸水平升高，Ca2+浓度下降，降低心肌收缩力。IL-8由巨噬细胞和内皮细胞分泌，能够促进中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用，从而增强氧化应激反应[18]。过量的IL-8刺激动脉管壁细胞的过度增殖，使管壁增厚、管腔狭窄，促进AS形成。CRP是肝细胞受到IL-6刺激时产生的一种炎症标记物，与心绞痛等心血管疾病的发生紧密相关，也是正常人心源性死亡的危险因素。CRP可促使内皮细胞产生细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和单核细胞趋化因子-1，诱导各种炎症细胞黏附至受损血管壁，扩大炎症反应[17]。研究发现，OSAHS并发高血压患者CRP 的CT型基因(rs3091244)和CC型基因(rs1205)表达增强，二者可能通过升高血清中CRP水平引发机体炎症，继而促进高血压形成[19]。然而，因CRP与肥胖的显著关联性，减弱了其作为OSAHS相关心血管风险的特异性炎性标记物的可信度。

5 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活

OSAHS引起的交感神经兴奋，氧化应激下脂肪酸的形成，以及血液中胰岛素水平的上升均可激活RAAS。RAAS的持续激活可增加血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其下游醛固酮的生成，增加心脏的前后负荷。醛固酮可通过减少NO的释放，引起内皮功能障碍，促进心肌及血管平滑肌的重塑，导致血管外周阻力增加，继而引起持续性高血压。此时，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂等药物均可作为首选降压药。RAAS的激活也可使肺动脉阻力增加、痉挛，继而引起肺动脉压升高。研究表明，这种肺动脉压力的升高幅度并不大，但当并发慢性阻塞性肺疾病即重叠综合征时，其严重的低氧和高碳酸血症可引起慢性肺源性心脏病。唐一平等[20]研究发现，OSAHS并发高血压患者的肾素、AngⅡ水平较单纯高血压患者低，可能与OSHAS胸内压变化引起的假性血容量增加、机体作出的适应性反应有关，当然也不排除遗传因素的影响。

6 内皮损伤

OSAHS作用下产生的炎症因子AngⅡ、内皮素和TNF-α等均可损伤内皮细胞。Sen等[21]发现，炎症因子可通过诱导miR-138下调人类微血管内皮细胞S100A1的表达，使S100A1活化eNOS的作用减弱，从而减少NO的生成。长期的炎症刺激可减少循环中内皮祖细胞的数量，影响损伤内皮的修复。氧化应激、炎症反应、内皮损伤及代谢异常等综合作用，可加剧AS进展，大大增加冠心病的发生风险。研究发现，冠心病的发生与OSAHS的严重性呈正相关，一般表现为单支血管病变，主要侵犯左前降支及右冠主干[22]。冠心病伴OSAHS患者冠脉搭桥术后近期预后与普通患者虽无明显差异，但远期主要心血管事件的发生率高达35%[23]。此类患者夜间常可发生猝死，常规药物治疗效果不佳，而持续正压通气治疗可以减少其猝死发生率。研究报道，大蒜素可使冠心病合并OSAHS患者血液NO水平升高、内皮素-1水平降低，内皮功能得到明显改善，心血管风险也明显降低[24]。

7 糖脂代谢异常

研究发现，OSAHS患者血浆IL-6、TNF-α等炎症介质水平明显升高，可以引起胰岛素抵抗和高胰岛素血症；睡眠呼吸紊乱可影响胰腺β细胞功能，减弱胰岛素敏感性。高胰岛素血症可引起交感神经系统亢奋，同时使机体抗氧化能力下降，损伤内皮细胞，造成动脉管壁尤其是冠脉血管的破坏。OSAHS患者常伴有血脂异常，可通过诱发炎症反应及内皮损伤，促进高血压、冠心病的发生，而这种脂质代谢异常可能与血清脂蛋白脂肪酶水平降低有关。

8 纤溶系统失衡

IH诱导血细胞生成增多，生理纤溶平衡被扰乱，造成血流动力学改变，使受损内膜表面血小板易于聚集形成小血栓。若此时交感神经兴奋，引起冠脉痉挛，血栓脱落，则可导致急性心肌梗死。

综上所述，OSAHS可通过上述多种机制促进心血管疾病的发生、发展。OSAHS患者体内的炎症介质在一定意义上可以预测其心血管疾病的发生风险。持续正压通气是目前OSAHS的最佳治疗方法，但是其恒定的持续正压通气会引起部分患者的不适，导致其依从性降低。未来通过细胞分子水平上的进一步研究，如抑制氧化应激、拮抗炎症介质、促进血管内皮修复等，可能会阻碍OSAHS进程，减少患者心血管事件的发生。

[1] 中华医学会麻醉学分会.中国麻醉学指南与专家共识[M].北京:人民卫生出版社,2014：142.

[2] Stiefel P, Sánchez-Armengol MA, Villar J, et al. Obstructive sleep apnea syndrome, vascular pathology, endothelial function and endothelial cells and circulating microparticles[J]. Arch Med Res, 2013,44(6):409-414.

[3] Sunderram J, Androulakis IP. Molecular mechanisms of chronic intermittent hypoxia and hypertension[J]. Crit Rev Biomed Eng, 2012,40(4):265-278.

[4] Shamsuzzaman A, Amin RS, van der Walt C, et al. Daytime cardiac repolarization in patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath，2015,19(4):1135-1140.

[5] 门小茜,汪亚坤,李静,等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者夜间心律失常的临床特征[J].中华医学杂志,2013,93(46):3655-3658.

[6] 涂学平,向鑫,覃亦雯,等.睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管疾病之间的关系[J].医学综述,2014,20(19):3562-3564.

[7] Nakamura S, Asai K, Kubota Y, et al. Impact of sleep-disordered breathing and efficacy of positive airway pressure on mortality in patients with chronic heart failure and sleep-disordered breathing: a meta-analysis[J]. Clin Res Cardiol, 2015,104(3):208-216.

[8] Szymanski FM, Filipiak KJ, Platek AE, et al. Presence and severity of obstructive sleep apnea and remote outcomes of atrial fibrillation ablations a long term prospective, cross-sectional cohort study[J]. Sleep Breath, 2015,19(3):849-856.

[9] Liu HG, Liu K, Zhou YN, et al. Relationship between reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase subunit p22phox gene polymorphism and obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in the Chinese Han population[J]. Chin Med J(Engl)，2009,122(12):1369-1374.

[10] Del Ben M, Fabiani M, Loffredo L, et al. Oxidative stress mediated arterial dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea and the effect of continuous positive airway pressure treatment[J]. BMC Pulmonary Medicine, 2012,23(12):36.

[11] Kim YS, Kwak JW, Lee KE, et al. Can mitochondrial dysfunction be a predictive factor for oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea[J]. Antioxid Redox Signal, 2014,21(9):1285-1288.

[12] Eisele H, Markart P, Schulz R. Obstructive sleep apnea， oxidative stress， and cardiovascular disease: evidence from human studies[J]. Oxid Med Cell Longev， 2015,2015:608438.

[13] Nacher M， Farre R， Montserrat JM， et al. Biological consequences of oxygen desaturation and respiratory effort in an acute animal model of obstructive sleep apnea[J]. Sleep medicine， 2009,10(8):892-897.

[14] Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation[J]. N Engl J Med, 2011,364(7):656-665.

[15] Yamauchi M, Kimura H. Oxidative stress in obstructive sleep apnea: putative pathways to the cardiovascular complications[J]. Antioxid Redox Signal, 2008,10(4):755-768.

[16] Chuang LP, Chen NH, Lin SW, et al. Increased C-C chemokine receptor 2 gene expression in monocytes of severe obstructive sleep apnea patients and under intermittent hypoxia[J]. PLoS One, 2014,9(11):113304.

[17] Pak VM, Grandner MA, Pack AI. Circulating and cardiovascular disease[J]. Sleep Med Rev, 2014,18(1):25-34.

[18] Aukrust P, Halvorsen B, Yndestad A, et al. Chemokines and cardiovascular risk[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008,28(11):1909-1919.

[19] 钱小顺,刘伟,孙静,等.C反应蛋白单核苷酸多态性与睡眠呼吸暂停综合征患者合并高血压的关系[J].中华老年多器官疾病杂志,2015,14(1):46-49.

[20] 唐一平,薛颖,余振球,等.男性高血压合并阻塞性睡眠暂停综合征患者动脉弹性与血浆肾素-血管紧张素-醛固酮活性改变的研究[J].心肺血管病杂志,2014,33(5):683-687.

[21] Sen A, Most P, Peppel K. Induction of micro RNA-138 by pro-inflammatory cytokines causes endothelial cell dysfunction[J]. FEBS Lett, 2014,588(6):906-914.

[22] 孙彬,刘静,黄定,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者冠状动脉病变特点及其影响因素研究[J].中国全科医学,2014,17(33):3913-3917.

[24] 聂晓敏,苏利霄,周雅婧,等.大蒜素对冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血管内皮功能的影响[J].中华医学杂志,2014,94(28):2184-2187.

青海省科学技术厅(应用)基础研究计划项目(2014-ZJ-741)。

苏晓灵(E-mail： 1677329234@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.039

R766

A

1002-266X(2016)16-0101-03

2015-08-02)