培门冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者化疗序贯放疗中的应用

罗贤生，王智明，黄海妹，陈晓霞

(海口市人民医院， 海口570208)



培门冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者化疗序贯放疗中的应用

罗贤生，王智明，黄海妹，陈晓霞

(海口市人民医院， 海口570208)

目的 观察培门冬酶(PEG-ASP)联合CHOP方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效。方法 选择鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者114例，随机分为观察组和对照组各57例。两组均先行CHOP方案化疗3个疗程，21 d为1个疗程；然后行受累野放疗，每周5次，持续5～6周；继续行CHOP方案化疗3个疗程。观察组每个化疗疗程的第1、12天肌内注射PEG-ASP，对照组每个化疗疗程的第1～10天静脉滴注左旋门酰胺酶(L-ASP)。治疗后评价近期疗效，记录化疗不良反应；随访3年，评价生存情况及生存时间。结果 观察组总有效率为94.7%，高于对照组的78.9%(P<0.05)。化疗期间，观察组过敏反应、胃肠道反应及转氨酶升高等发生率均低于对照组(P均<0.05)。观察组1、3年生存率分别为100%、93.0%，生存时间(27.4±5.2)个月；对照组分别为86.0%、75.4%、(20.7±6.8)个月；两组比较，P均<0.05。结论 PEG-ASP联合CHOP方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤安全有效。

培门冬酶；化学疗法；放射疗法；左旋门酰胺酶；非霍奇金淋巴瘤，结外NK/T细胞；鼻腔

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤中的一种少见类型，该病侵袭性强，病程进展较快，主要为结外病变，对化疗不敏感，预后很差，至今仍无统一的标准治疗方案[1，2]。近年研究表明，包含左旋门冬酰胺的化疗药物对NK/T细胞淋巴瘤疗效较好，其原因为左旋门酰胺酶(L-ASP)的抗肿瘤效应不受与肿瘤细胞耐药有关的P-糖蛋白(P-gP)影响，但L-ASP会引起其他不良反应，特别是过敏反应，限制了其临床应用[3,4]。培门冬酶(PEG-ASP)是L-ASP与聚乙二醇共价连接所产生的复合物，无速发型过敏反应，并能增强药物疗效。2010年6月～2016年1月，我们对114例Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者分别采用PEG-ASP或L-ASP联合CHOP方案化疗并序贯放疗，观察两种方案的有效性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年6月～2013年1月我院收治的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤114例，男72例、女42例，年龄(58.6±8.4)岁，均经病理检查确诊。体力状况ECOG评分<3分，Karnofsky评分>60分；Ann Arbor分期ⅠE期32例、ⅡE期108例；合并B症状16例，侵犯眼眶或硬腭穿孔6例；血清乳酸脱氢酶升高23例，血清β2微球蛋白升高18例，外周血EBV-DNA阳性15例；均初次进行放化疗，临床病例资料完整，并签署知情协议书。排除合并肝、肾等严重脏器疾病，有化疗禁忌证，淋巴瘤侵犯脑部，合并过敏性疾病。将患者随机分为观察组和对照各57例，其临床资料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均先予CHOP方案(环磷酰胺750 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2，第2天；阿霉素50 mg/m2，第1天；泼尼松100 mg，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第3～5天)化疗3个疗程，21 d为1个疗程。然后行受累野50～55 Gy放疗，每周5次，分割剂量为2 Gy/d，进行5～6周。继续行CHOP方案化疗3个疗程。观察组每个化疗疗程的第1、12天肌内注射PEG-ASP 2 500 U/m2，对照组每个化疗疗程的第1～10天静脉滴注L-ASP 5 000 U/m2，1次/d。给药前30 min静脉注射地塞松5 mg、肌内注射苯海拉明20 mg预防超敏反应。化疗时常规予昂丹司琼或托烷司琼预防恶心呕吐，静脉滴注异甘草酸镁或多烯磷脂酰胆碱保肝。所有患者共进行7个疗程的放化疗。

1.3 近期疗效评价 于第1疗程化疗、放疗前及第6疗程化疗后行头部MRI、CT检查，采用WHO恶性淋巴瘤疗效标准[5]评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(ORR)。

1.4 不良反应观察 观察并记录每次化疗中出现的不良反应[5]，包括过敏反应、胃肠道反应及纤维蛋白原、粒细胞、转氨酶异常等。

1.5 远期疗效评价 每3个月嘱患者返医院复查，随访时间截至2016年1月，随访率100%。总生存时间为确诊时间到死亡或末次随访时间。

1.6 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。疗效及不良反应比对用χ2检验，生存时间比较用t检验；采用Kaplan-Meier法分析生存率，生存率比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组CR 40例、PR 14例、SD 3例、PD 0例、ORR为94.7%；对照组分别为29、16、8、4例及78.9%，观察组ORR高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组化疗不良反应比较 观察组发生过敏反应3例、纤维蛋白原降低6例、粒细胞减少5例、胃肠道反应10例、转氨酶升高4例，对照组分别为13、16、20、36、9例，观察组过敏反应、胃肠道反应及转氨酶升高发生率均低于对照组(P均<0.05)。所有不良反应经对症处理后缓解。

2.3 两组远期疗效比较 截至2016年1月，对照组死于淋巴瘤进展14例，复发19例，1、3年生存率分别为86.0%(49/57)、75.4%(43/57)，生存时间(20.7±6.8)个月；观察组死于淋巴瘤进展4例，复发7例，1、3年生存率分别为100%(57/57)、93.0%(49/57)，生存时间(27.4±5.2)个月。两组比较，P均<0.05。

3 讨论

研究表明，早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者由于全身侵犯和局部复发而导致的治疗失败率很高[6]。因此，本病治疗常需行化疗结合放疗的综合治疗[7]。

临床上，治疗早期NK/T细胞淋巴瘤一般采用含蒽环类的化疗药物(如CHOP方案)，再配合受累野放疗。研究表明，CHOP化疗2～4个周期初始疗效已达最佳，继续治疗效果不再提高[8]。其原因可能为，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者大多会表达多药耐药基因的mRNA及其产物P-gP。P-gP能够与药物分子结合，导致细胞内药物浓度下降，进而削弱药效，导致肿瘤细胞耐药[9]。因此，对于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，应选择不受P-gP影响的化疗方案，从而改善预后。L-ASP可将血清中的门冬酰胺水解为L-天门冬氨酸，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质所必须的，可抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成等增殖过程，进而抑制肿瘤细胞生长。但L-ASP安全性差，易发生过敏反应，因此临床应用有限[10]。PEG-ASP是一种新型门冬酰胺酶抑制剂，其是在门冬酰胺酶基础上进行聚乙二醇化学偶联修饰得到，半衰期是L-ASP的5倍左右，作用时间更长、应用更安全；且其免疫原性低，不易发生过敏反应。本研究发现，观察组ORR高于对照组，且过敏反应、胃肠道反应及转氨酶升高等发生率低于对照组，提示PEG-ASP治疗的有效性和安全性优于L-ASP；随访发现，观察组1年、3年生存率及中位生存时间均显著高于对照组，提示PEG-ASP对患者远期预后的效果优于L-ASP。因此，PEG-ASP联合CHOP方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效较好、不良反应较少，值得临床推广应用。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.42.034

R733.4

B

1002-266X(2016)42-0095-02

2016-03-10)