APP下载

携带11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例临床分析

2016-04-05何飞李晓红郭荣赵菁梁莹

山东医药 2016年36期
关键词:阿糖胞苷髓系白血病

何飞,李晓红,郭荣,赵菁,梁莹

(郑州大学第一附属医院,郑州 450052)



携带11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例临床分析

何飞,李晓红,郭荣,赵菁,梁莹

(郑州大学第一附属医院,郑州 450052)

目的 分析11q23/MLL融合基因阳性的急性髓系白血病患者的临床特点,探讨其治疗措施及其预后相关因素。方法 对20例11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的骨髓形态学、免疫学、分子生物学、染色体特征以及治疗转归情况进行总结分析。结果 20例患者中急性单核细胞白血病8例,有CD4、CD7和CD9淋系抗原表达6例; 15例接受化疗,12例获得完全缓解(1疗程达完全缓解9例)。4例6个月内复发,复发率为33.33%,4例行异基因造血干细胞移植治疗,均存活(其中2例复发者)。共死亡10例。结论 11q23/MLL融合基因阳性的急性髓系白血病对常规化疗不敏感,预后不良;对初治急性白血病患者应常规进行11q23/MLL融合基因检查。异基因造血干细胞移植可明显提高11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的生存期。

混合谱系白血病;融合基因;急性髓性白血病

混合谱系白血病(MLL)基因位于11号染色体长臂2区3带(11q23),是血液系统恶性疾病常累及的基因之一。11q23/MLL融合基因阳性可见于约10%的急性淋巴细胞白血病和5%的急性髓系白血病患者[1]。在婴儿白血病中,11q23/MLL融合基因阳性者高达60%~80%[2]。目前国内外儿童11q23/MLL融合基因阳性的白血病报道较多,而成人的报道较少。2009年1月~2013年9月,我院收治急性髓性白血病患者520例,其中11q23/MLL融合基因阳性者20例,占3.85%(20/520)。现分析其临床特点。

1 临床资料

1.1 基本资料 20例急性髓性白血病均经临床症状、外周血常规、骨髓细胞学及组织化学染色、免疫分型、染色体核型分析确诊,融合基因检测示20例均有11q23/MLL融合基因阳性杂交信号,即11q23/MLL融合基因阳性。免疫表型:20例患者均为髓系表达,8例髓系白血病为急性单核细胞白血病,6例有CD4、CD7和CD9淋系抗原共表达。细胞遗传学:20例患者均存在克隆性染色体异常,均为累积11号染色体异常:-11为4例,+11为3例,t(3;11)、t(11;14)各2例,t(4;11)、t(5;11)、t(8;11)、t(11;19)各1例。11q23/MLL融合基因阳性率为46.25%。

1.2 治疗及转归 20例患者中15例接受化疗,2例因脑出血终止化疗。13例完成化疗的患者中12例获得完全缓解(CR):其中2例2个疗程后、1例3个疗程后达CR,1年4个月后复发行胞妹HLA4/6相合造血干细胞移植,现为移植后1年。13例CR患者中M5及M2均为4例,M1为2例,M4为1例,骨髓增生异常综合征继发髓性白血病1例。12例CR的急性髓性白血病患者均采用IA方案(去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷)诱导化疗,其中去甲氧柔红霉素8 mg/m2或10 mg/m2,部分缓解重复IA方案1个疗程,未缓解的换用CAT(环磷酰胺、阿糖胞苷、托泊替康)方案。CR后以4个疗程大剂量阿糖胞苷(3.0/m2)作为强化治疗方案。有HLA相合供者的,大剂量阿糖胞苷1~2个疗程后行异体造血干细胞移植。维持治疗方案使用NA和HA方案交替,共4个疗程。1例AML患儿采用DAE(柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊甙)方案诱导化疗,CR后以中剂量阿糖胞苷为基础的方案巩固强化治疗,现已达CR 3年。

20例患者中-11染色体异常4例:1例达CR后自行停化疗半年后复发;1例依次行NAE×3、大剂量阿糖胞苷、达珂+IDA、三氧化二砷+阿糖胞苷、HAE等方案化疗均未达CR;2例分别CR 8个月和CR 1个月。+11染色体异常者3例:2例放弃治疗,1例CR后在复发下行同胞移植,目前长期生存1年。t(3;11)者2例,,生存期分别为8个月和3年。t(11;14)者中CR 7个月、第二次完全缓解(CR2)后单倍体移植后各1例。t(4;11)及t(5;11)者均放弃治疗,1例t(8;11)合并播散性血管内凝血,早期化疗中并发脑出血死亡。1例t(11;19)CR后2个月早期复发,行CAT及达珂方案均未再次缓解,复发后行胞兄HLA全相合造血干细胞移植,移植后1个月全身多发髓外复发及脑白,放弃治疗、自动出院。

2 讨论

11q23/MLL融合基因阳性亦可发生在治疗相关性急性髓系白血病、双表型急性白血病、恶性淋巴瘤以及骨髓增生异常综合征等恶性血液病中[3~8]。鉴于11q23/MLL融合基因阳性的患者预后差[9~12],对常规化疗不敏感,缓解率低,生存期短,WHO提出将其列为急性白血病的一个特殊亚型——11q23/MLL白血病。

11q23/MLL融合基因阳性的恶性血液病包括B系急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和应用拓扑异构酶抑制剂相关性白血病[3~5],可见于约5%的急性髓系白血病患者[1]。本研究中520例急性髓性白血病患者中有20例为11q23/MLL融合基因阳性,发生率为3.85%,低于文献报道的5%~8%,考虑可能与病例选择及检测病例数少有关,亦不能揭示11q23/MLL融合基因阳性在急性髓系白血病FAB各亚型中的发生率。

Schoch等[9]报道了1 897例急性髓系白血病病例,其中11q23/MLL融合基因阳性患者54例,占2.8%,在M4、M5a和M5b的发生率分别为4.7%、33.3%和15.9%,而其他各FAB亚型中的总发生率仅为0.9%。这是迄今有关11q23/MLL融合基因阳性的最大样本量的病例报道。

国外多个研究组证实,11q23/MLL融合基因阳性的急性白血病有其独特的临床特点:肝、脾、淋巴结肿大,外周血白细胞总数高,可合并播散性血管内凝血,常规化疗难以缓解,缓解后易复发,预后差,平均生存期短[9]。本研究中20例患者中肝或脾肿大4例;合并播散性血管内凝血3例,脑出血2例,5例起病时白细胞总数高,2例发病时有髓外浸润,1例行7疗程化疗仍未达CR,2例早期复发并在复发下行同胞移植后达CR。提示11q23/MLL融合基因阳性患者预后差;对常规化疗不敏感,只有强化疗或异基因干细胞移植才可获得较好疗效。

t(9;11)易位占11q23/MLL融合基因阳性急性白血病的1/3,是儿童及成人患者中最常见的易位,其在治疗相关白血病中甚至可高达48%[13]。Schoch等[9]依据易位染色体发生率从高到低排序:9号、10号、6号、19号、17号、1号、15号、22号、12号、14号、2号。本研究发现14例患者核型涉及8种染色体异常,仅出现上述急性髓系白血病中常见的t(11;19)及t(11;14)易位,这也许与亚型有关,亦提示11q23/MLL融合基因阳性的多样性。

尽管11q23/MLL融合基因阳性的白血病预后不良,但不同种类的融合基因仍具有不同的预后意义。2009年“北欧多中心研究”对756例儿童11q23/MLL融合基因阳性白血病不同种类的融合基因进行分析,认为t(6;11)预后最差,其次是t(4;11)、t(10;11),而t(1;11)、t(9;11)生存期较长,预后较好[14]。Cancer and Leukemia Group B组数据显示:t(9;11)与其他类型11q23/MLL的中位总生存率分别为13.2个月、7.7个月,故将t(9;11)单列为中危,而把9号染色体以外的11q23列为高危。有研究认为,伴t(9;11)患者预后较好的原因与其高表达BRE基因有关[15];但Schoch等[9]却提出相反意见,认为伴t(9;11)与其他11q23/MLL融合基因阳性白血病预后并无差别(其中位总生存率分别为10.0、12.8个月)。

有报道,t(11;19)更易在治疗相关白血病中出现[13]。本研究1例t(11;19)为初治白血病(急性髓系白血病M5型),化疗3个疗程(依次为IA、大剂量阿糖胞苷×2)后复发,复发后行胞兄HLA全相合造血干细胞移植,移植后1个月因多发髓外复发及脑白自动出院。

综上所述,11q23/MLL融合基因阳性的患者具有对常规化疗不敏感及预后不良的特点,对初治急性白血病患者应常规进行11q23/MLL融合基因阳性的检查;异基因造血干细胞移植可明显延长11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的生存期。

[1] Rowley JD. The critical role of chromosome translocations in human leukemia[J]. Annu Rev Genet, 1998,32(1):495-519.

[2] Heerema NA, Arthur DC, Sather H, et al. Cytogenetic features of infants less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia: impact of the 11q23 breakpoint on outcome: a report of the Childrens Cancer Group[J]. Blood, 1994,83(8):2274-2284.

[3] Greaves MF. Aetiology of acute leukaemia[J]. Lancet,1997,349(9048):344-349.

[4] Rowley JD. Recurring chromosome abnormalities in leukemia and lymphoma[J]. Semin Hematol, 1990,27(2):122-136.

[5] Pedersen-Bjergaard J, Philip P. Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II[J]. Blood, 1991,78(4):1147-1148.

[6] Jiang X, Bugno J, Hu C, et al. Eradication of Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Ligand-Targeted miR-150 Nanoparticles[J]. Cancer Res, 2016,76(15):4470-4480.

[7] Nowek K, Sun SM, Bullinger L, et al. Aberrant expression of miR-9/9* in myeloid progenitors inhibits neutrophil differentiation by post-transcriptional regulation of ERG[J]. Leukemia, 2016,30(1):229-237.

[8] Hou HA, Tien HF. Mutations in epigenetic modifiers in acute myeloid leukemia and their clinical utility[J]. Expert Rev Hematol, 2016,9(5):447-469.

[9] Schoch C, Schnittger S, Klaus M, et al. AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases[J]. Blood, 2003,102(7):2395-2402.

[10] Limsuwanachot N, Siriboonpiputtana T, Karntisawiwat K, et al. Multiplex RT-PCR Assay for Detection of Common Fusion Transcripts in Acute Lymphoblastic Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia Cases[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2016,17(2):677-684.

[11] Gao L, Sun J, Liu F, et al. Higher expression levels of the HOXA9 gene, closely associated with MLL-PTD and EZH2 mutations, predict inferior outcome in acute myeloid leukemia[J]. Onco Targets Ther, 2016,9(1):711-722.

[12] Gao Y, Gao J, Li M, et al. Rheb1 promotes tumor progression through mTORC1 in MLL-AF9-initiated murine acute myeloidleukemia[J]. J Hematol Oncol, 2016,9(1):36.

[13] Bloomfield CD, Archer KJ, Mrózek K, et al. 11q23 balanced chromosome aberrations in treatment-related myelodysplastic syndromes and acute leukemia: report from an international workshop[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2002,33(4):362-378.

[14] Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study[J]. Blood, 2009,114(12):2489-2496.

[15] Balgobind BV, Zwaan CM, Reinhardt D, et al. High BRE expression in pediatric MLL-rearranged AML is associated with favorable outcome[J]. Leukemia, 2010,24(12):2048-2055.

国家自然科学基金资助项目(81070445);河南省医学科技攻关计划(201403029、201403030);河南省卫生科技创新型人才工程中青年科技创新人才计划。

郭荣(E-mail: gh7311@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.029

R733.71

B

1002-266X(2016)36-0083-03

2015-12-09)

猜你喜欢

阿糖胞苷髓系白血病
一例蛋鸡白血病继发细菌感染的诊治
大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的临床效果
急性髓系白血病患者FLT3检测的临床意义
地西他滨治疗老年急性髓系白血病疗效及安全性分析
FLT3-ITD阳性急性髓系白血病免疫表型及临床特征分析
HAD方案治疗急性髓系白血病疗效观察
高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷治疗7例急性髓系白血病患者的护理体会
白血病外周血体外诊断技术及产品
阅读理解Ⅰ
异柠檬酸脱氢酶1基因多态性对非洲人群急性白血病患者阿糖胞苷耐药性的影响