心肌缺血再灌注损伤中NF-κB的作用*

扬翼 杨婷婷 潘晓燕

(1.嘉兴学院医学院临床医学系2013级；2.嘉兴学院医学院病理学教研室，浙江 嘉兴 314001)

综 述

心肌缺血再灌注损伤中NF-κB的作用*

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(1.嘉兴学院医学院临床医学系2013级；2.嘉兴学院医学院病理学教研室，浙江 嘉兴 314001)

核因子kappa B(Nuclear factor-κB，NF-κB )为一个转录因子蛋白家族，是核因子中重要的一组蛋白质，且经多次研究发现 ，NF-κB广泛存在于各种细胞，在心肌炎症、再灌注损伤及细胞凋亡过程中均有其参与。本文重点探讨核因子NF-κB在心肌缺血再灌注损伤中的作用，并粗略探讨相关的治疗措施。

心肌缺血再灌注损伤；NF-κB；治疗

心肌缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury，IRI)损伤是心肌因各种因素造成长时间缺血后恢复血液灌流，后因氧化应激、复氧、内质网钙离子超载、游离基一氧化氮(Nitrric oxide，NO)、核因子kappa B(Nuclear factor-κB，NF-κB )和内毒素等因素，导致多种炎性介质基因过度表达[1]，反而出现比再灌注前更加明显、更加严重的功能障碍和结构损伤，如：心肌炎症反应、损伤、凋亡和坏死。除此之外细胞凋亡、补体系统及肾素血管经张素等[2]，也可介导心肌缺血再灌注损伤且常常发生在心肺转流(Cardiopulmonary bypass，CPB)下心脏手术[3]及麻醉手术期间[4]。

1 NF-κB及在心肌缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury，IRI)的作用

1.1 NF-κB

NF-κB是一个存在于各种组织包括心肌细胞和心肌血管内皮细胞中的因子[5]，是一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel (cRel)、p65 (RelA, NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)。p65、cRel和RelB分含有N端Rel同源区(Rel homology domain，RHD)和C端的反式激活结构域(Transactivation domain，TD)，在RHD的C末端有一个核定位区域(Nuclear-localization sequence，NLS)，负责与DNA结合、二聚体化和核易位，而TD则与转录活化相关。p50和p52只有RHD，而缺乏TD，因此，p50和p52同源二聚体并不能激活基因转录，而是在细胞内以其前体p105和p100的形式以一种抑制分子存在。两个亚基形成的二聚体与κB 位点结合调节基因转录，但不同的NF-κB二聚体在选择结合序列时可能略有差异，这是一种精细调节。在静止状态，NF-κ B 的P65 亚基与一个阻遏蛋白单体(Inhibitory kappa B，IκBα)结合，覆盖 P50 蛋白的核定位信号，使 NF-κB 与 IκBα形成的三聚体(NF-κB/IκBα)存在于细胞质中，但无活性[5]。当细胞受细胞外信号，如细胞因子等刺激后，IκB激酶复合体(IκB kinase，IKK)活化将IκB磷酸化，暴露NF-κB核定位位点。游离的NF-κB迅速移动到细胞核(常以 P50、P65异源二聚体的形式)，与特异性κB 序列结合，并在核内与特异序列的启动子和增强子结合下进行转录[6]。

1.2 心肌缺血再灌注损伤中NF-κB的作用

心肌缺血再灌注可导致心肌炎症、坏死等功能障碍和组织损伤，而这些病理改变涉及了NF-κB的激活，与多种含有κB位点的基因过度表达有关，说明NF-κB参与了缺血再灌注损伤的过程。而且因为心肌缺血再灌注后NF-κB被激活，激 活后的NF-κB能诱导表达血管内皮细胞粘附分子(Vascular endothelial cell adhesion molecules，VCAM- 1)和肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)，提示 NF-κB 是心脏应激反应的快速表达基因[4]，可通过转录产生和传递的细胞因子等，直接或间接引起急性或亚急性血管内皮和心肌细胞的损伤。除此之外，NF-κB因心肌缺血再灌注时发生氧化应激信号途径的激活，通过调控下游基因，如 Bcl-2相关蛋白家族等的转录表达而参与对凋亡的调控[4]，而细胞凋亡被认为是IRI中的重要环节[7]。

核因子NF-κB在很多与炎症反应相关的细胞因子的基因部位都有其结合位点[3]。且参与早期免疫反应和炎症反应的许多因子都受其的调控，包括：TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子、粘附分子、集落刺激因子等。此外，锌指蛋白A20、血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)等一些抗炎和与细胞凋亡有关的分子如：肿瘤坏死因子受体相关因子-1(Tumor-necrosis factor receptor associated factor -1，TRAF-1)，抗细胞凋亡的蛋白-1和抗细胞凋亡的蛋白-2(Inhibitor of apoptosis 1/2，IAP1/ IAP2)，TNF 受体相关因子(Receptor of apoptosis 1/2,，TRAF1 /TRAF2)，Bcl-2 同源体 A1/Bfl-1和 IEX-IL也都受NF-κB的调控。具体表现有TNF、毒素和缺氧[10]可激活NF-κB，且活化后迅速进入核内启动炎症细胞因子等表达，而升高的 TNF、IL-1反过来再次刺激NF-κB，形成正反馈，使这些细胞因子和粘附分子水平不断升高。过度表达的选择素和粘附分子使中性粒细胞和血管内皮细胞之间发生黏附、聚集和心肌浸润，从而引起心肌损伤[8]。

2 相关的治疗

NF-κB信号转导通路在IRI中有重要作用，如在中性粒细胞的聚集、激活，缺血区的炎症反应等方面都有重要意义，因此通过抑制该信号能有效减缓心肌缺血再灌注损伤。所以，可通过NF-κB抑制剂、基因工程方法、纠正缺氧及通过在核内竞争转录辅助因子进行治疗。

2.1 NF-κB抑制剂

抑制剂一般通过清除氧自由基 、抑制 IκB 激酶的活性、抑制蛋白酶小体的活性 、抑制NF-κB与应答元件的结合、干扰NF-κB的转录活性以及诱导 Iκ Bα的合成等方面来影响NF-κB的活化 。如吡咯烷二硫代氨基甲酸 (Pyrrolidinedithiocarbamate，PDTC) 是一种特异性NF-κB抑制剂，可减少缺血引起的核内NF-κB 的激活和胞浆IκB的降解；而盐酸右美托咪定可以通过调控该信号通路的转导,减轻炎症,减少心肌损伤，保护心肌[9]；瑞芬太尼通过降低其活性减轻心肌缺血再灌注损伤[6]。

2.2 基因工程方法

在培养的内皮细胞上用腺病毒介导突变型 IκB 转染后，可阻断NF-κB的核移位[4]。

2.3 纠正缺氧的因素

如手术过程中控制缺氧或应用预处理来尽量抑制 NF-κB的激活，减少对心肌损伤。

2.4 在核内竞争转录辅助因子

如糖皮质激素，在核内糖皮质激素受体(Glucocorticoid reccptor，GR) 和 NF-κB 的 P65亚单位在转录上相互竞争从而影响对方的转录，进而抑制NF-κB发挥作用[3]。

3 结论

NF-κB是心肌缺血再灌注损伤中的重要因子，在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用，对中性粒细胞的聚集、激活，缺血区的炎症反应都具有重要作用，因此可针对此方面进行防治和治疗。

1 张波,王志农,王军,等. 核因子kappaB在早期心肌缺血再灌注损伤中的作用[J]. 中华实验外科杂志, 2004, 21(9): 1042-1044.

2 杨彦玲, 师养荣, 李建龙,等. 心肌缺血再灌注损伤研究进展[J]. 心血管病学进展, 2003, 24(2): 116-121.

3 杨改生,张国荣,张晋东,等. 心肌缺血再灌注损伤中核因子-κB活性的变化[J]. 空军医学杂志, 2006, 22(2): 80-82.

4 周春燕, 陈玉培. NF-κB与心肌缺血再灌注损伤[J]. 国际麻醉学与复苏杂志, 2005, 26(3): 164-166.

5 汪永义,薛松,刘沙,等. 阿司匹林抑制NF-κB激活减轻心肌缺血再灌注损伤[J]. 医学研究生学报, 2003, 16(2): 101-104.

6 李文兵,刘保江,韩冲芳,等. 急性心肌缺血再灌注犬心肌组织NF-κB的表达与瑞芬太尼的干预作用[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2008, 6(6): 677-679.

7 胡煜辉,冯云,刘星,等. 大鼠心肌缺血再灌注损伤中心肌细胞凋亡与NF-κB p65、iNOS的表达[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2010, 26(9): 868-870.

8 Yang J, Li Y, Hu C. Ischemic preconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through inhibiting toll-like receptor 4/NF-κB signaling pathway in rats[J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2011, 36(10): 972-978.

9 蒋鹏,黄祥君,赵明,等. 盐酸右美托咪定对缺血-再灌注损伤大鼠心肌Toll样受体4/核因子-因子信号通路的作用[J]. 临床麻醉学杂志, 2014, 30(3): 294-296.

10Bi QR, Hou JJ, Qi P, et al. TXNIP/TRX/NF-κB and MAPK/NF-κB pathways involved in the cardiotoxicity induced by Venenum Bufonis in rats[J]. Sci Rep, 2016, 6: 22759.

Role of NF-κB in myocardial ischemia-reperfusion injury*

Yang Yi1, Yang Ting-ting1, Pan Xiao-yan2△

(1.Grade 2013, Department of Clinical Medicine, Jiaxing University School of Medicine;2.Department of Pathology, Jiaxing University Medical College, Zhejiang Jiaxing 314001)

浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划项目(编号：2015R417002)

扬翼，女，2013级本科生，Email：acdeg1230@126.com。

△通讯作者：潘晓燕，女，副教授，主要从事天然产品的心血管保护作用研究，Email：jxpanxiaoyan@yeah.net。

2016-10-7)