氧化应激参与针刺调节抑郁症的机理研究＊

杨利娟，李昱颉,曹 瑾，刘俊彤，赵江豪，牟秋杰，吕 威，景泉凯，李志刚＊＊，赛音朝克图

（1.北京中医药大学针灸推拿学院 北京 100029；2.内蒙古自治区国际蒙医医院 呼和浩特 010065）

氧化应激参与针刺调节抑郁症的机理研究＊

杨利娟1，李昱颉1,曹 瑾1，刘俊彤1，赵江豪1，牟秋杰1，吕 威1，景泉凯1，李志刚1＊＊，赛音朝克图2＊＊

（1.北京中医药大学针灸推拿学院 北京 100029；2.内蒙古自治区国际蒙医医院 呼和浩特 010065）

抑郁症是指某种不愉快的心境和一定身体器官的功能紊乱，是一种精神病理态，其发病机制较为复杂，迄今为止尚未完全明确。目前，一般认为其发病原因与环境、遗传、社会压力及个人心理等有关。近年来研究氧化应激和抑郁症的关系逐渐增多，表明氧化应激可能是精神类疾病的发病机制之一，自由基产生增多、脂质过氧化反应等是氧化应激产生的主要原因。大量研究显示，抑郁症患者脑中SOD的活性降低，NO、MDA含量较正常对照组的明显增高。针刺作为一种具有抗氧化作用的传统疗法，可以调节体内自由基的动态平衡，从而发挥保护神经的作用，因此治疗神经系统疾病如老年痴呆、抑郁症等有着较为显著的效果，本文就近年来关于氧化应激与抑郁症和针刺关系的发生发展与NO、MDA、SOD酶的表达和活性的关系作一综述介绍。

抑郁症 氧化应激 一氧化氮 自由基

抑郁症是以持续情绪低落为主要症状的一种精神情感障碍性疾病,随着社会的不断进步，人们所面临的压力也愈发加剧，抑郁症的发生也呈逐渐增多并年轻化的趋势，不仅严重影响着患者的生活质量，同时也给患者家庭和社会带来沉重的经济负担，因此，抑郁症已受到世界各国的广泛关注。据WTO预测报道，抑郁症将会在2020年成为仅次于心血管疾病全球第二位医疗疾患[1]。

抑郁症的发病原因尚未完全清楚，一般认为其发病原因与环境、遗传、社会压力及个人心理等有关。抑郁症的病理机制迄今为止尚未完全清晰,目前公认的主要有单胺类神经递质假说、下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamus Pituitary Adrenal，HPA）轴调节异常假说、神经退行性病变假说等[2]。目前，临床对抑郁症患者的治疗主要是以心理治疗和药物治疗为主,但上述两种治疗方法并非总是有效。因此，为寻找更为可行的治疗法案，进一步明确抑郁症的可能发病机制是目前医学界急需解决的问题之一。

有研究发现，抑郁症患者体内的氧化和抗氧化系统平衡破坏、总抗氧化能力呈降低水平，而脂质过氧化反应和氧化应激呈现增强趋势[3]。由此可见，氧化应激及其自由基，由此产生的炎性反应及进一步诱导的神经细胞凋亡反应，可能参与了抑郁症的病理过程。

探讨氧化应激与精神性疾病发病的关系，揭示氧化应激损伤相关靶细胞的作用机制，对有效治疗相关疾病有着十分重要的价值。具体价值表现为超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性的降低，丙二醛（Malonid-Aldehyde，MDA）含量的升高，表明氧化应激参与了疾病的发生发展过程，并且可能是造成神经元损伤的主要因素。近年来的研究表明，针刺作为一种抗氧化的传统疗法，可以调节体内自由基的动态平衡，从而发挥保护神经的作用[4]。本研究从细胞凋亡、SOD、MDA、NO几个方面对当前氧化应激与抑郁症的有关研究进行综述。

1 针刺治疗抑郁症的现状

近年来，针灸应用于抑郁症的临床治疗越来越广泛。临床研究表明，针灸治疗抑郁症疗效确切，既避免了西药的副反应，又安全、经济，依从性好，探讨针灸治疗抑郁症的机理成为本领域目前的研究热点之一[5]。目前，机理研究的方向主要集中在单胺类神经递质、神经可塑性、神经内分泌以及大脑中枢机制等。其中，氧化应激在抑郁症中的发病机制逐渐受到重视。相关研究显示，针灸是一种简便有效的抗氧化治疗手段，可以减少自由基形成，调控自由基的产生与清除的动态平衡，提高机体抗氧化防御能力。针灸应用于神经系统疾病，其抗氧化作用可发挥神经保护作用。刘存志等[6，7]发现，针刺能促进mRNA表达水平和Cu-Zn-SOD蛋白上调、提高模型大鼠GSH-Px、SOD的活性，通过SOD/ GSH-Px级联途径，直接发挥抗氧化效应，进而改善血管性痴呆大鼠的脑功能。韩焱晶等[7]发现，电针抑郁模型大鼠百会、印堂穴，可上调大鼠海马区神经元一氧化氮合酶（neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）表达水平、cGMP含量，提高NO-cGMP信号转导通路信息的传递功能从而起到抗抑郁作用。

2 氧化应激的定义

氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指机体在直接或间接遭受伤害性刺激时，体内氧化与抗氧化作用失衡，氧化程度超出氧化物的清除，体内自由基产生过多，造成组织损伤[8，9]。自由基（Free Radicals），也称“游离基”，是指含有一个不成对电子的原子团，在生物体系主要存在的是氧自由基。ROS是具有高反应活性的一类自由基，主要指O-2·和OH-·，它可以对生物大分子结构造成广泛性的损伤，尤其是OH-·，有很强的神经毒性[10]，其损伤脑细胞进而引起精神障碍[11,12]。在生理条件下，处于平衡状态下的自由基具有细胞信号调节、代谢、生存和凋亡等重要生理功能。但当多种内源性或外源性有害刺激可打破这种平衡，过多的活性氧自由基就会有破坏行为，使生物膜脂质过氧化而产生各种毒性效应，导致人体正常细胞和组织损坏[13，14]，进而引发如老年痴呆症、帕金森病、抑郁症等重大疾病[10，15]，这也正是人类衰老和患病的根源之一。

3 氧化应激与抑郁症之间的关系

在正常情况下，由于机体自身调节机制，处于内稳态。但长期慢性应激状态下，机体产生过量自由基，超过了抗氧化体系的还原能力，其与脑细胞中的核酸、蛋白质、氨基酸及脂质等反应生成过氧化脂质，造成脑神经细胞的损伤、坏死。胡小娅等[16]抑郁症患者血清中SOD活性呈明显降低，而MDA含量明显上升高，可见体内氧自由基产生增多。过多的自由基导致细胞损害，这是神经退行性病变、脑缺血-再灌注及脑动脉粥样硬化等疾病的重要病理基础之一[14，16]。此外，脑组织具有较高的氧消耗量和较低的抗氧化剂含量，因此与其他组织相比，更易于受到活性氧介导的损伤[17]。下丘脑、海马等与精神性疾病密切相关脑区对各种应激刺激尤为敏感[18]。SOD大鼠血清中SOD活性降低、MDA是机体清除氧自由基的重要酶，测定其活性可以间接反映机体清除氧自由基的能力。MDA含量增加，提示脂质过氧化反应增强。

综上所述，大鼠血清中的氧化应激指标及抗氧化指标的动态变化，能够进一步反映抑郁症大鼠体内的氧化应激水平和抗氧化反应的变化。这些变化提示，氧化应激可能是抑郁症发病机制之一。而针刺是多层次、多靶点、多系统的治疗方法。针刺发挥抗抑郁作用主要有以下3点：①上调单胺类神经递质的释放；②提高海马神经细胞的分化；③抑制或细胞凋亡及炎性细胞因子的产生。

3.1 氧化应激与细胞凋亡的机制

细胞凋亡(Apoptosis)不同于细胞死亡，它是指为维持内环境稳定，由凋亡相关基因调控的细胞自主有序的死亡，但细胞凋亡是细胞外界环境因素如化学物质、生长因子下调、电离辐射、病毒感染与细胞自身综合作用的结果，与精神类、免疫类疾病的发生发展联系紧密。不论是在哪一种细胞凋亡途径中，活性氧ROS都起着不容忽视的作用。低浓度的ROS具有细胞内信号转导、细胞应答等生理功能[19]。当各种促调亡信息引起ROS升高或氧化还原平衡改变时，就会出现氧化应激，通过一系列直接和间接效应介导细胞凋亡的发生。研究表明，由活性氧所致的氧化应激反应是造成机体细胞凋亡的关键环节[20]。当凋亡启动后，ROS又会形成正反馈，加速凋亡过程[21，22]。从目前的研究情况来看，心理应激引发抑郁状态的核心在于使大脑海马神经元细胞发生凋亡，中间关键机制可能涉及ROS的产生过多诱发氧化应激，从而通过对蛋白质、DNA和生物膜等直接损伤和激活与其密切相关的线粒体细胞凋亡途径促使海马神经元细胞凋亡发生。由于海马是抑郁症发病机制中的关键脑区之一，目前，治疗抑郁症的关键是如何抑制海马神经元的凋亡。因此，进一步研究氧化应激与神经细胞细胞凋亡机制，可能成为治疗和预防这类疾病的新途径之一。

3.1.1 线粒体介导的细胞凋亡

线粒体是真核生物能量和代谢的中心。因此，内源性和外源性有害刺激均可诱发细胞氧化应激反应、激活线粒体起始的内源性凋亡途径。线粒体在转导和扩大死亡信号的过程中起着十分重要的作用[23]。

刺激因子如电离辐射、H2O2等均可激活线粒体凋亡途径。这些因子可使细胞发生氧化应激，导致线粒体内ROS的过度生成，促使促凋亡蛋白如Bax从线粒体向胞质释放，加速了细胞凋亡[22，23]。Cyt-c的释放是细胞线粒体中的一种水溶性蛋白，Cyt-c的释放是细胞凋亡的关键，其在细胞凋亡过程中起重要作用；当细胞遭受应激信号后，Cyt-c释放到胞质中，进而引发了Caspase凋亡通路的级联反应，最终导致细胞凋亡或坏死[24]。研究表明，长期持续的慢性应激会导致中枢神经系统内的生化环境发生紊乱，使易感个体发生情感障碍性疾病可能性增大[25]。孔令韬等[26]研究显示，抑郁症模型组大鼠海马中Cyt-c表达水平较正常组显著升高。因此，可推测Cyt-c释放增加并导致海马神经元凋亡可能是应激所致。由此可见，氧化应激可能是参与抑郁症发病的内在病理机制之一。

综上所述，线粒体是氧化应激诱导细胞凋亡的关键环节之一。研究发现，针刺可能通过调节多条信号通路以抑制线粒体内Cyt-c的释放和上调抑凋亡蛋白的表达，来减少应激导致的神经元凋亡，进而发挥保护神经元作用，这可能是针灸治疗抑郁症的作用机制之一。

3.1.2 Bcl-2家族与细胞凋亡

Bcl-2基因家族是介导细胞凋亡的重要因子。Bax和Bcl-2是最具代表性的促凋亡因子和抗凋亡因子，二者可发生相互拮抗Bcl-2作用。许多研究发现，ROS可能通过增加Bax/Bcl-2的比率来启动细胞凋亡[27，28]。目前，位于线粒体膜和内质网上的Bcl-2是Bcl-2家族中最受关注的基因之一[29]。针刺对Bcl-2、Bax基因的作用具有整体、双向性的调衡特征，能促进抗细胞凋亡基因Bcl-2蛋白的表达，抑制促细胞凋亡基因Bax蛋白的表达，增大Bcl-2/ Bax比值，达到抗细胞凋亡的作用。Bcl-2抗凋亡信号的主要通路有以下几条：①细胞抗氧化作用；②抑制Caspases激活；③抑制促凋亡的Bax/Bak蛋白的细胞毒作用；④抑制线粒体释放促凋亡蛋白；⑤维持细胞内Ca2+的稳态。Metrailler-Ruchonnet等[30]研究证明，过量表达的 Bcl-2能够抑制细胞凋亡，是通过抑制线粒体的凋亡通路、提高细胞内的抗氧化水平来实现的。应达时[31]的实验结果显示，模型组大鼠脑内大脑海马Bcl-2表达较空白组明显减少，证实了抑郁症大鼠模型中的确存在Bcl-2含量减少的情况。赵小文等[32]实验研究显示，针刺对Bcl-2、Bax基因的作用具有整体、双向性的调衡特征，具体为促进Bcl-2蛋白的表达、抑制Bax蛋白的表达，增大Bcl-2/Bax比值，达到抗细胞凋亡的作用。有研究表明，针刺可以通过调节凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax表达，从而减轻脑缺血再灌注后的神经细胞凋亡[33-34]；赵军等[35]实验研究结果表明，家兔脑组织中Bcl-2蛋白的表达明显高于模型组。说明针刺可能通过上调Bcl-2蛋白的表达从而对脑缺再灌注所造成的损伤起到一定的保护作用。

3.1.3 NF-kB 与细胞凋亡

NF-kB 是细胞内广泛存在的多向性核转录因子，可以将凋亡信号传递到细胞核，调控细胞的凋亡。研究表明，NF-kB具有抑制细胞凋亡和促细胞凋亡的双向作用。可通过ROS 来调控 NF-kB的活性决定正负性调节[36，37]。ROS的轻度增加利于NF-kB的激活，抗细胞凋亡；但过量的ROS可抑制NF-kB 的激活，发挥促进细胞调亡作用。大量研究揭示ROS调节NF-kB活性的机制，揭示了NF-kB在细胞凋亡中起到了十分重要的作用。邹伟等[38]实验研究表明，针刺可以下调NF-kB的表达，抑制了转录因子的NF-kB的应激、炎症转录作用，达到减轻氧化应激级联反应程度，进而减少细胞的凋亡。中枢神经系统尤其是海马神经元内含有高结构型活性的NF-kB。金树英等[39]实验结果显示，与正常组相比，模型组大鼠海马NF-kB的表达显著升高，针刺组和氟西汀组海马NF-kB的表达明显降低，与模型比较具有显著差异。由此可提示慢性应激导致NF-kB的激活，且可被针刺、氟西汀逆转。由此推测，针刺治疗抑郁症的可能机制之一，或许是影响了NF-kB信号转导通路的激活，进而抑制了炎症反应的发生与发展，减少了对海马神经元的损伤。

3.1.4 Caspase 家族与细胞凋亡

Caspase级联反应是多条凋亡通路的汇聚点，调控凋亡的最终执行者。Caspases 是一组存在于细胞质中的具有相似结构的胱冬肽酶，均为半胱氨酸蛋白酶，可以切割蛋白质分子中的Asp-X肽键而导致细胞凋亡。心理应激导致海马神经细胞凋亡的关键是引起氧化应激，由于ROS大部分由线粒体产生，两者关系密切。ROS诱导Caspase发生级联反应，而Caspase的激活也可能促使细胞内ROS水平上升。研究发现，线粒体凋亡通路中的细胞色c释放后又产生了新的ROS，并且Caspase 的底物是线粒体膜蛋白和电子传递链成分[40]。胱冬肽酶参与了两条细胞凋亡通路：一条是细胞色c介导的线粒体通路，主要是激活caspase酶原启动级联反应；另一条是死亡受体通路，由caspase-8 酶原活化启动级联反应，caspase-3 均参与两条通路。研究发现[41]，激活位于内质网的 caspase-12，是独立于死亡受体和线粒体传导的凋亡信号，提示内质网介导的新凋可能有caspase-12的参与。研究显示，因此，心理应激导致的ROS含量水平过高，从而激活线粒体细胞凋亡途径成为慢性心理应激，促进海马神经细胞凋亡诱发抑郁症的重要机制。而针刺可以使异常升高的caspase-3表达下调，抑制细胞的凋亡，发挥其保护作用。郭郁等[42]实验结果显示，慢性束缚心理应激模型组大鼠海马线粒体介导的内源性细胞凋亡途径的caspase-3蛋白表达水平较正常组均明显增加。表明束缚刺激激活了线粒体细胞从而促使海马神经细胞的凋亡发生，通过针刺干预均显著降低caspase-3蛋白表达水平，表明针刺可能通过抑制线粒体诱导的caspase依赖细胞调亡途径起到抗凋亡的治疗效应。针刺对线粒体介导的caspase依赖细胞调亡途径有明显的抑制作用，可显著下调相关的效应因子的蛋白表达水平，提示针刺可通过抑制海马组织线粒体细胞凋亡途径而发挥抗抑郁作用。

3.1.5 各机制之间的联系

氧化应激诱导细胞凋亡的机制虽不十分清楚，但线粒体起始的内源途径、NF-kB、Bcl-2家族的调节以及Caspase激活等机制之间有紧密联系。线粒体接受凋亡信号，释放细胞色素c，并活化特定的Caspase蛋白酶，最终诱导细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白调控是引起线粒体外膜透化( MOMP)释放细胞色素c的关键环节之一[43]。线粒体通路、内质网通路及死亡受体通路均有激活Caspase蛋白。综上所述，各机制共同作用最终导致细胞凋亡，加速了对海马神经元的损伤，进而导致了抑郁症的发生，大量研究表明针刺可能通过调控慢性心理应激一氧化应激一线粒体介导细胞调亡途径这一特殊的通路，从而对海马神经元的调亡产生改善效应，从而发挥抗抑郁的作用。针刺对这些方面的调控作用和它们与调亡的关系有待于在今后的研究中进一步证实。

3.2 SOD的作用及与抑郁症的关系

超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)是一类广泛分布于生物体内非常重要的抗氧化酶，主要包括Mn-SOD和Cu-Zn-SOD，两者均能清除体内氧阴离子自由基、抑制生物膜发生脂质过氧化反应。因此，对调节和维持机体氧化-抗氧化系统的平衡起着非常重要的作用。Cu-Zn-SOD主要分布于细胞液，细菌器中极少存在。生理状态下，分布于线粒体基质中的Mn-SOD，能将O2-转化成H202，后者毒性相对较低并可被谷胧甘肽过氧化物酶转化为水而解毒[44]，因此SOD是歧化线粒体生成的主要抗氧化酶。汪涵、李娜等[44，35]的研究和相关报道均显示，CUMS诱导动物出现抑郁症状的同时，皮质和海马区SOD活性明显降低。研究显示，Mn-SOD基因过表达能保护细胞免应激性刺激[45]。许多报道发现，SOD的活性与物种的年龄呈正相关性，具有保护脑功能、延缓衰老的作用。因此，SOD的高低直接反应了机体抗氧化能力的强弱。研究显示，在针刺脑缺血再灌注损伤模型大鼠实验中，SOD表达上调，MDA含量下降，提示针刺对氧化应激后的脑组织有一定保护作用[46]。袁青等[47]实验结果表明，与其他组相比，针刺组海马区的SOD活性较模型组有明显的上升，由此可推断，针刺的确可以上调抑郁症患者海马组织及血清中的SOD含量，起到了一定的抗抑郁作用。

3.3 MDA的作用及与抑郁症的关系

丙二醛（Malonid-Aldehyde，MDA）是体内多价不饱和脂肪酸氧化反应的最终产物，它属于氧化应激引起细胞损伤的重要标志之一[48，49]，会引起DNA分子间交联，进而影响酶蛋白的质和量，最终导致生物膜结构改变、通透性增加，造成神经细胞代谢和功能形态的变化，从引起神经细胞损伤，从而导致细胞凋亡，进而影响新陈代谢导致疾病的产生。MDA抑制5-羟色胺受体与配体结合，进而影响神经递质释放[50，51]。与健康人相比，抑郁患者中检测出MDA浓度的增加；另一方面，抗抑郁药物的使用可以减少MDA水平[52]。正常状态下，机体氧化-抗氧化系统维持动态平衡，机体遭受各种应激后，氧化和抗氧化系统失衡，导致SOD活性下降，而MDA表达上调，提示机体清除自由基能力下降，抗氧化作用减弱，进一步导致细胞氧化脂质损伤并引发能量代谢障碍，生物膜的通透性改变，最终导致组织损伤。研究表明，电针预处理能激活SOD的活性，并使MDA的含量下降，从而减轻脑细胞损伤，保护脑组织[53]。有报道证实，抑郁症患者血浆MDA含量显著升高[54，55]。据文献研究发现，脂质过氧化反应损伤细胞膜进而导致MDA含量的增加[47]。因此，组织内脂质过氧化程度可由MDA的含量直接反应[56]。袁青等[47]针刺治疗抑郁症睡眠障碍实验研究结果显示，单纯针刺组的海马组织MDA含量较针药结合组、药物组得到了明显的下调，因此，从3个干预组的抗抑郁效果来看，单纯针刺治疗抑郁症睡眠障碍的效果更优。

3.4 NO的作用及与抑郁症的关系

一氧化氮（Nitricoxide，NO）是一种气态小分子，不稳定，有毒性，既是一种参与机体生理功能调节和机制保护的重要生物活性因子，又是一种新型的神经元信使[57]。大量研究[58]报道，一氧化氮可能参与抑郁症的发病过程，NO在抑郁症脑损害中主要通过两方面起作用，一是通过促进HPA轴，导致糖皮质激素分泌过高，进而损害脑组织。二是由于NO自身的自由基效应，使氧化反应增强，更进一步加重损伤。过量的NO可生成毒性代谢产物而损害海马神经元，引起调亡而发生抑郁症。金君梅等[59]发现，针刺可使VD大鼠的神经行为学发生改善、降低大鼠脑组织中NO含量，因此，可以推测针刺可以通过降低脑内NO含量来改善神经退行性疾病动物的学习记忆障碍。

4 结语

迄今为止，关于抑郁症的发病机制还不是完全清楚，近年来，为揭示其可能发病机制，做了许多研究，但仅从单一方面很难全面解释，随着学者对抑郁症的不断深入研究，必将更进一步的明确其机制[60]。目前临床上，抑郁症的治疗仍以药物为主，但是存在诸多不足，而针刺作为一种方便快捷的传统疗法，旨在激发人体自身的生物功能达到防治疾病目的，明显改善症状同时又无毒副作用。近年来，针灸治疗抑郁症逐渐受到重视，尤其是其在调控神经可塑性及抑制神经炎症方面起到的作用，充分体现了针灸治疗疾病整体调整的优势。因此，关于针刺抗抑郁的作用机理研究已成为众多研究的热点。目前，国内外的专家学者研究针刺治疗抑郁症的机制主要集中在以下几个方面：针刺对行为学方面的影响、神经内分泌的影响、神经递质的影响、细胞因子的影响、神经营养与再生、细胞信号转导通路的影响以及相关的基因蛋白组学等。研究发现，针刺抗抑郁作用机制的主要相关细胞通路有：Camp-PKA-CREBBDNF、NO-cGMP-PKG及MAPK等。国内外兴起的氧化应激和抑郁症的发病机制的关系受到了学者的广泛关注，氧化应激导致线粒体损伤，细胞凋亡、NO、MDA水平上调，SOD等提示机体抗氧化剂活性降低。由此可见，氧化应激导致的氧化-抗氧化系统失衡可能参与了抑郁症的发病机制。由此，可通过针刺启动和提高体内的抗氧化物质含量而产生对神经细胞的保护作用，从而减少神经细胞的损害，可提高神经元的存活和可塑性的恢复，从而为临床上抑郁症的预防和治疗新的治疗途径。

根据目前研究情况来看，针灸治疗抑郁症的作用机制研究仍存在一些缺陷：①针灸抗抑郁整体性疗效方面还有待深入；②实验的针法选择、腧穴、频率等方面缺乏规范性；③对抑郁症患者及其伴随症状缺乏长期的疗效观察；④有必要从多角度、多方面深入研究针灸治疗抑郁症的的机制。未来研究应重点对治疗抑郁症效果明显的针刺疗法进行大样本、长时间的观察，以确立疗效，并强化其快速起效与长期疗效上的优势；在实验研究上，建立符合临床病证结合动物模型，各种先进技术和生物学手段的联合使用，有助于发现新的机理，进一步验证不同的通路和靶点。总之，理论与实践应密切结合，充分应用多学科知识和多项技术进行系统交叉研究，综合各种假说和现象，从中找出关键的交叉点，可能会提供进一步阐明抑郁症的发病机制。

此外，近年来国外研究者利用光遗传学技术对抑郁症进行了相关研究，实验发现，利用激光快速、精确控制脑组织中多巴胺神经元活性，可以调节抑郁症的相关行为[61]。但也存在一些不足，如：光刺激能否会引与起大脑无关区域及通路的变化，造成其他脑部神经元的不可逆性改变；动物模型老鼠的大脑回路与人有很大区别，其治疗的效果及副作用是否一致还有待研究。所以，目前还难以将此技术应用到治疗人类抑郁症中，但这种通过快速精准定位神经元的光遗传学技术，不仅为我们提供了进一步明确抑郁症发病可能的机制，而且也为更好地治疗抑郁症提供了新的思路。

1 Gosek P, Chojnacka M, Bienskowski P, et al. Antidepressant effect of ketamine, a N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, in the therapy of reatment-resistant depression. Psychiatr Pol, 2012,46 (2): 283-294.

2 李苒,高杉,李琳,等. 抑郁症发病机制的研究进展. 天津中医药, 2013, 30 (2): 121-125.

3 Galecki P, Szemraj J, Bienkiewicz M, et al. Lipid peroxidation an antioxidant Protection in Patients during a eule depressive episodesandi, 1omission after fluoxetinetream, ent. Pharmacoll Rep, 2009, 61(3): 436-447.

4 Sarandol A, Sarandol E, Eker S S, et al. Major depressive disorder is accompanied with oxidative stress: short-term antidepressant treatment does not alter oxidative-anti-oxidative systems. Hum Psychopharmacol. 2007, 22(2): 67-73.

5 赵蓉. 抑郁症针灸治疗概况. 山西中医, 2011, 27(5): 55.

6 Liu C Z, Lu J C, Zhang X Z, et al. Acupuncture prevents cognitive deficits and oxidative stress in cerebral multi-infarction rats. Neurosci Lett. 2006,393(1):45-50.

7 刘存志, 于建春, 韩景献. 针刺对多发梗塞性痴呆大鼠海马Cu Zn SOD mRNA及蛋白表达的影响. 中国针灸, 2006, 26(2): 129-132.

8 韩焱晶, 李文迅, 贾宝辉, 等. 电针对抑郁模型大鼠海马一氧化氮－环磷酸鸟苷信号转导通路的影响. 针刺研究. 2009, 34(4): 236-241.

9 Insel K C, Moore I M, Vidrine A N, et al. Biomarkers for cognitive aging-part II oxidative stress, cognitive assessments, and medication adherence. Biol Res Nurs, 2012, 14(2):133-138.

10 Maes M, Berk M, Goehler L, et al. Depression and sickness behavior are Janus faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Med, 2012,10:66.

11 王涵,李娜,文威,等. 慢性应激致大鼠抑郁行为涉及海马形态变化和BDNF表达降低. 基础医学与临床. 2011, 31(5): 565-569.

12 Maes M, Galecki P, Chang Y S, et al. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro) degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011, 35(3): 676-692.

13 Giustarini D, Dalle-Donne I, Tsikas D, et al. Oxidative stress and human diseases: origin, link, measurement, mechanisms, and biomarkers. Crit Rev Clin Lab Sci, 2009, 46(5-6): 241-281.

14 Voss P, Siems W. Clinical oxidation parameters of aging. Free Radic Res, 2006, 40(12): 1339-1349.

15 Hassin-Baer S, Cohen O S, Vakil E, et al. Is C-reactive protein level a marker of advanced motor and neuropsychiatric complications in Parkinson’s disease. J Neural Transm(Vienna). 2011, 118(4): 539-543.

16 胡小娅, 费慧芝, 蒋心惠, 等. 改善氧化应激平衡和逆转NET及5-HTT表达异常涉及文拉法辛的抗抑郁作用. 中国药理学通报, 2014, 30(6): 848-852.

17 Sarandol A, Sarandol E, Eker S S, et al. Major depressive disorder is accompanied with oxidative stress: short-term antidepressant treatment does not alter oxidative-anti-oxidative systems. Hum Psychopharmacol, 2007, 22(2): 67-73.

18 Wallace D C. Colloquium paper: bioenergetics, the origins of complexity, and the ascent of man. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107(2): 8947-8953.

19 Xia X J, Zhou Y H, Shi K, et al. Interplay between reactive oxygen species and hormones in the control of plant development and stress tolerance. J Exp Bot, 2015, 66(10): 2839-2856.

20 顾达民, 陈宇, 张小宝,等. 氯胺酮对脂多糖诱导的大鼠肺泡巨噬细胞氧化应激的影响. 实用临床医药杂志. 2008, 12(13):1-7.

21 Guo Y, Wan S Y, Zhong X Z, et al. Levothyroxine replacement therapy with vitamine supplementation prevents the oxidative stress and apoptosis in hippocampus of hypothyroid rats. Neuro Endocrinol Lett, 2015, 35(8): 684-690.

22 刘晓婷,王延让,张明. 线粒体介导细胞凋亡的研究进展. 环境与健康杂志. 2013, 30(2): 182-185．

23 Sims N R, Muyderman H. Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke. Bio chim Bio phys Acta, 2010, 1802(1):80-91.

24 Httemann M, Helling S, Sanderson T H, et al. Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling:cytochrome coxidase and cytochrome c in ischemia / reperfusion injury and inflammation. Biochim Biophys Acta, 2012, 1817 (4): 598-609.

25 Diamond D M, Campbell A, Park C R, et al. Preclinical research on stress，memory，and the brain in the development of pharmacotherapy depression. Eur Neuropsychopharmacol, 2004, 14( Suppl5): S491-S495.

26 孔令韬, 吴枫, 汤艳清. 慢性应激抑郁模型大鼠海马组织细胞色素C的表达及抗抑郁药物的干预作用. 中国全科医学, 2013, 11: 1008-1011.

27 De Araujo Junior R F, Leito Oliveira A L, de MeloSilveira R F, et al. Telmisartan induces apoptosis and regulates Bcl-2 in human renal cancer cells. Exp Biol Med (Maywood), 2014, 240(1):34-44.

28 Shin H S, Yu M, Kim M, et al. Renoprotective effect of redginseng in gentamicin-induced acute kidney Injury. Lab Invest, 2014, 94(10):1147-1160.

29 Annis M G, Zamzami N, Zhu W, et al. Endoplasmic reticulum localized Bcl-2 prevents apoptosis when redistribution of cytochromec is a late event. On cogene, 2001, 20(16):1939- 1952.

30 Metrailler R uchonnet I, Pagano A,Carnesecchi S, et al. Bcl-2 protects against hyperoxia-induced apoptosis through inhibition of the mitochondria-dependent pathway. Free Radic Biol Med, 2007, 42(7):1062-1074．

31 应达时. 舒郁颗粒对抑郁模型大鼠行为学及海马组织内BDNF、CREB、Bcl-2表达的影响. 长春中医药大学, 2015: 1-68.

32 赵小文, 董勤, 沈梅红. 针刺对脑缺血后细胞凋亡相关基因Bcl-2Bax调节作用的研究.吉林中医, 2015,7(3): 67-69.

33 刘丹,韩威,张迪．不同时间针刺对局灶性脑缺血再灌注大鼠bcl-2、bax蛋白表达的影响．中华中医药学刊, 2007, 25 (3): 622-623.

34 马惠芳,任秀君,王小宁,等．针刺对高血脂合并脑缺血大鼠海马区Bcl-l 2、Bax蛋白表达的影响. 针刺研究, 2006, 31(4): 212-215.

35 赵军,刘睿菲. 针刺“头四关穴”对脑缺血再灌注家兔Bcl-2、c-fos和Caspase-3蛋白表达的影响. 针灸临床杂志, 2015, 31(6): 77-80.

36 Li Q Q, Peng S Q. Reactive oxygen species regulate NF-κB and JNK-mediated signaling Pathway. Lett Bio Technol, 2008, 19(4): 611-614.

37 范永胂,任元满,蔺春芳. 三氧化二砷诱导胃癌细胞SGC7901凋亡及对NF-κB表达的影响. 临床医学实践, 2008, 17(8): 662-663．

38 邹伟,王珑,李丹,等. 针刺“百会”透“曲鬓”对实验性大鼠脑出血后灶周组织PAR-1和NF-κBp65表达的影响及其相关性分析.中医药学报, 2011, 39(3): 15-18.

39 金树英. 针刺对慢性应激抑郁大鼠海马NF-κB、COX-2、PGE_2影响的实验研究. 北京:北京中医药大学硕士学位论文, 2015: 52-54.

40 Buccellato L J, Tso M, Akinci O I, et al. Reactive oxygen species are required for hyperoxia-induced Bax activation and cell death in alveolar epithelial cells. J Biol Chem, 2004, 279(8): 6753 -6760.

41 Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, et al. Caspase-12 mediatesendoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta. Nature, 2000, 403(6765): 98-103．

42 郭郁. 针剌调控抑郁模型大鼠海马活性氧—线粒体途径—凋亡机制研究. 北京:北京中医药大学硕士学位论文, 2016: 1-120..

43 李敏,林俊. 细胞凋亡途径及其机制.国际妇产科学杂志, 2014, 41(2): 103-107.

44 Lucca G, Cormimc C M, Valvassor S S, et al. Effects of chronic mild stress on the oxisdative parameters in the rat brain. Neurochemistry international, 2009, 54(5-6): 358-362.

45 Motogri S, Majimah J, Ebara M, et al. Over expression of mitoehondiral manganese superoxide dismurase portects against radiation-induced cell death in the human hepatroceellularcarciuoma cell line HLE. Cancer Res, 2001,61(14):5382-5388.

46 王富明,张亚敏,孙华,等. 针刺对大鼠脑缺血再灌注损伤后不同时间点血SOD和MDA表达的影响. 针灸临床杂志, 2015, 31(2): 62-65.

47 袁青,陈津岩,谢津岩,等. 针刺对抑郁症睡眠障碍大鼠海马组织及血清中SOD·MDA的影响. 吉林中医药2015, 35(10): 1060-1063. 48 Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annu Rev Biochemi. 1995，64(1):97-112.

49 Kum C, Kiral F, Sekkin S, et al. Effects of xylene and formaldehyde inhalations on oxidative stress in adult and developing rats livers. Exp Anim, 2007, 56 (1): 35-42.

50 Leonard B, Maes M. Mechanistic explanations how cellmediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci Biobehav Rev, 2012, 36(2):764-785.

51 Scapagnini G, Davinelli S, Drago F, et al. Antioxidants as antidepressants: fact or fiction? CNS Drugs, 2012, 26(6): 477-490.

52 Maes M, Mihaylova I, Kubera M, et al. Lower whole blood glutathioneperoxidase (GPX) activity in depression, but not in myalgicencephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: another pathway that may be associated with coronary artery disease and neuroprogression in depression. Neuroendocrinol Lett, 2011, 32(2): 133-140.

53 Zhou H, Zhang Z, Wei H, et al. Activation of STAT3 is involved inneuroprotection by Electroacupuncture pretreatment via cannabinoidCB1 receptors in rats. Brain Res, 2013, 1529: 154-164.

54 Sarandol A, Sarandol E, Eker S S. Major depressive disorder is accompanyined with oxidative stress: short-term antidepressant treatment does not after oxidative-antioxidative systems. Hum Psychopharmacol, 2007, 22(2): 67-73.

55 Galecki P, Siemraj J, Blennkiewici M, et al. Lipid peroxidation and antiioxidant protection in patients during after fluoxetine treatment. Pharmacol Rep, 2009, 61(3): 436-447.

56 Nike E, Yoshida Y, Saito Y, et al. Lipid peroxidation:mechanism,inhibit ion,and biological effects. Biochem Bioph Res Co, 2005, 336: 1-9.

57 Bredtd S, Snyder S H. Nitricoxide: a physiologic mes-sengermolecular. Annu Rev Biochem, 1994, 63: 175-195.

58 江开达. 抑郁症的诊断与治疗. 医学与哲学(临床决策论坛版). 2010, 31(2): 12-13, 23.

59 金君梅, 张信岳. 督脉配穴针刺对虚瘀互结型血管性痴呆大鼠学习记忆的影响及脑组织NO、NOS的调节作用. 中国中医药科技, 2013, 20(2): 108-109.

60 鱼浚镛, 田金洲. 试述中医对抑郁症的认识. 天津中医药, 2011, 28(4): 343-345.

61 Chaudhury D, Walsh J J, Friedman A K, et al. Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons. Nature, 2013, 493(7433): 532-536.

Mechanisms of Mitigating Depression with Acupuncture Involving Oxidative Stress: A Research Progress

Yang Lijuan1, Li yujie1, Cao Jin1, Liu Juntong1, Zhao Jianghao1, Mou Qiujie1, Lyu Wei1, Jing Quankai1, Li Zhigang1, Sai Yin Chao Ke Tu2
(1. School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China;
2. Inner Mongolia International Mongolian Hospital Traditional Therapy Technique, Hohhot 01065, China)

Depression, a pathological state of mind, refers to some unpleasant state of mind and a body organ dysfunction. Its pathogenesis is complex, which has not been completely clarified so far. At present, it is a consensus that factors, such as environment, heredity, social stress and personal heart environment, are its causes. In recent years, the surge of the correlations between oxidative stress and depression is emerging, indicating that oxidative stress is possible pathogenesis of mental diseases. Increased radical production, lipid peroxidation and so on were the main causes for the generated oxidative stress. A lot of research indicated that hypoactivity of cerebral SOD, NO and MDA in depression patients significantly higher than that in general people. Acupuncture, taking as a traditional treatment for antioxidation, can equalize free radicals in the body relatively for protecting neurons. Therefore, the effects of acupuncture on neurological disorders were overt. In this study, the progress on the correlation between oxidative stress and depression were summarized, introducing the role of the enzymes, such as NO, MDA, SOD expressions and their activities in depression.

Depression, oxidative stress, nitric oxide, free radical

10.11842/wst.2016.08.017

R245

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-08-01

修回日期：2016-08-20

＊ 内蒙古自治区地区科学基金项目（81360576）：基于神经血管单元探讨蒙医“三根平衡针法”干预抑郁模型大鼠的分子生物学机制研究，负责人：赛音朝克图；国家自然基金委面上项目（8172860）：不同电针对慢性应激抑郁模型大鼠不同脑区代谢组学影响，负责人：李志刚；内蒙古自治区自然科学基金面上项目（2015MS08130）：基于No/cGMP通路探讨“三根平衡针法”对抑郁症模型大鼠不同脑区抗氧化效应的研究，负责人：赛音朝克图。

＊＊ 通讯作者：李志刚，教授，博士生导师，主要研究方向：针刺手法及针刺干预中枢神经损伤的机理研究。