从栓子吞噬清除机制探究血脉理论＊

李 岩，孙景波，华 荣

（1.陕西中医药大学附属医院 咸阳 712000；2.广东省中医院中风病研究室 广州 510000）

从栓子吞噬清除机制探究血脉理论＊

李 岩1，孙景波2＊＊，华 荣2

（1.陕西中医药大学附属医院 咸阳 712000；2.广东省中医院中风病研究室 广州 510000）

脑血管微栓子清 除新机制——脑血管微栓子外渗作用的发现被美国心脏学会和卒中学会评为2010年卒中领域的十大研究进展之一，说明微栓子清除机制的研究已成为目前该领域的研究前沿。它揭示了脑血管保持畅通的新机制：未能溶解的微栓子经血管壁被排出到周围组织，形成新的血管再通和血流重建，从而保持脑血管的血流畅通，促进卒中的恢复。中医药在卒中的防治方面取得了很好的疗效。中医学的“血脉理论”涵盖了微栓子产生、转运与清除的过程。然而，“血脉”在微栓子清除机制中是如何发挥作用的？如何从“血脉”的角度深入的认识微栓子的产生与清除，从而达到预防和治疗缺血性卒中的目的，这是值得深入思考和研究的问题。本文从中医“血脉理论”立论探讨脑血管微栓子的产生与清除。

脑血管微栓子 清除机制 栓子外渗 血脉理论

经颅多普勒微栓子监测技术是20世纪90年代发展起来的一项新技术，随着该技术的不断发展，人们对微栓子在缺血性脑血管病病因及预后方面的认识也不断加深。有学者经研究认为，微栓子是短暂性脑缺血发作和脑梗死患者复发的危险因素，清除微栓子能减少疾病复发。因此，微栓子清除机制的研究对缺血性脑血管病的预防及治疗有重要意义。而微栓子的产生和清除与中医“血脉理论”在生理病理方面的认识具有很大的相似性，心气充沛、血液充盈和脉道通利是血液正常运行的基本条件，任一环节的异常都会导致血流不畅，进一步导致栓子的形成。本文旨在对近年发现的脑血管微栓子清除新机制进行介绍，并基于中医“血脉理论”，对微栓子形成和清除的中医认识从理论上进行探索，以期为微栓子的中医药防治提供一定的理论依据。

1 微栓子吞噬清除机 制

1.1 现代医学对微栓子的认识

人体内微栓子的来源包括颈动脉粥样硬化斑块碎片的自发脱落，心脏瓣膜病、房颤患者的附壁血栓脱落，血液内自发形成的血栓，冠状动脉旁路术、颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架成形术造成的栓子脱落。机体内的微栓子的成分主要包括纤维蛋白、血小板、胆固醇结晶、细胞分解产物、钙盐沉积物、脂肪及肿瘤细胞等。

在吞噬清除机制发现之前，研究者普遍认为血栓清除的主要机制有以下两种：①纤溶系统溶解机制和血流动力学清除机制；②外源性降纤和凝血系统激活机制。这两种机制可以清除大多数急性期血栓。近年来一些研究发现了血管清除微栓子的新机制：血管吞噬机制，主要包括血管内皮细胞对微栓子进行吞噬并将其排出至血管周围空间进行分解的过程。

1.2 血管吞噬的发现及可能的机制

最早发现血管吞噬现象的是美国的Grutzendler等[1]学者，他们发现血流动力学及纤溶系统可以清除大部分栓子，血管内皮细胞可以将栓子吞噬并将其排出至血管外。血管吞噬机制是基于该课题组前期研究成果提出的，他们认为该机制是微血管再通的一种基础机制[2]。该研究[3]利用双光子电镜活体观察技术，结合栓子荧光标记和颈内动脉栓子注入技术，发现血管闭塞后1-6天，血管外出现了微栓子，即栓子的外渗，这一现象发生于80%以上的闭塞血管。血管栓塞后，大脑中约一半的栓子在1天内被清除，主要作用机制是纤维溶解或血流动力学。而在微栓子堵塞血管后几小时内，内皮细胞生成板状伪足，逐渐环绕栓子。几天后，栓子被血管内皮细胞完全吞噬，转运到血管外，形成新的血管再通和血流重建。进一步研究还发现，血管吞噬机制可能广泛存在，不仅发生在大脑，也发生在心脏、肺、肾脏和视网膜等[4,5]，但外周血管发生血管吞噬的具体机制尚不清楚。血管吞噬确切的分子机制比较复杂。其中局部缺氧诱发血管内皮细胞参与吞噬过程是一种可能[3]。另外一种可能的机制是，来自栓子的机械压力或者因血流减少而降低的剪切应力也可能触发机械敏感反应以诱导内皮细胞重构[6,7]，从而引起吞噬过程。栓子包绕可能是通过栓子和内皮细胞突起之间的相互作用而形成，这个过程可能包括了细胞骨架的重构，大量分子参与了细胞骨架及板状伪足的形成过程。其中Rho GTP酶是细胞骨架肌动蛋白的关键调节因子。另外，肌球蛋白轻链激酶管理着血管内皮细胞肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用，并且和中性粒细胞的迁移、内皮细胞的收缩，渗透性和活动有关。这些分子可能和内皮细胞吞噬的启动和结束过程有关[8]。既往的研究发现，内皮细胞壁在经历一个收缩过程的同时，为栓子外移打开了一个通道，栓子可能是通过一个大的跨膜孔而移出[9]，这可以部分解释栓子移动的过程。还有一种可能的机制是细胞旁通路，栓子通过内皮细胞间临时断开的链接渗出，类似于白细胞渗出[10]。此外，血管周围基质也参与了栓子穿越内皮屏障进入血管周围空间的过程。以往研究[11]发现外渗的栓子被Ⅳ型胶原细胞包绕，而注射基质金属蛋白酶抑制剂后，血管吞噬明显减少，提示基质金属蛋白酶在一定程度上有助于血管吞噬功能的发挥[1,3]。

1.3 血管吞噬对脑卒中发病机制的影响

微血管栓塞在很大程度上决定了大血管闭塞后的局部缺血程度，为了明确血管吞噬在微血管再通中的重要性，需要明确血流动力学和纤溶系统在血管闭塞早期及血管吞噬发挥作用前能否有效地清除血栓。研究者[3]通过实验研究发现只有约一半的栓子（20-30 μm）在48 h内被冲走并降解，大部分栓子在栓塞后6 h内被冲走，超过此时间后，纤溶系统基本不发挥作用。因此，当纤溶系统作用减弱时，血管吞噬可能成为脑卒中后血栓清除的一 种重要替代机制[11]。鉴于潜在的堵塞血管栓子的异质性，特别是一些非纤维性斑块的栓子，血管吞噬在保持血管畅通性中扮演着很重要的角色[12]。了解血管吞噬的机制及过程对于研制新药有十分重要的意义。未来可能会 研制出促进血管吞噬的药物，用以治疗微栓子引起的缺血性脑血管病。明确未来治疗脑卒中的药物是否会对血管吞噬过程造成消极影响将具有非常重要的意义。例如，基质金属蛋白酶抑 制剂已被应用于脑卒中的治疗，它可以减少血脑屏障的破坏。然而，研究发现基质金属蛋白酶抑制剂会降低血管吞噬的效率，从而会进一步抑制内皮细胞对栓子进行吞噬和清除，这种现象也阐明了基质金属蛋白酶抑制剂在脑卒中后长期恢复中无效的原因[13]。

2 中医“血脉理论”的内涵

血脉是一个涵盖气血经络的整体系统，是运行气血的通道，血脉相连共同构成了独特的中医学血脉体系。血是运行于脉中而循环流注全身的具有滋养作用的红色液态样物质，是构成人体和维持生命活动的基本物质之一。《灵枢·决气》篇云：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”。《内经》中的“脉”即指血脉，是血液运行的通道，即现代医学的血管。《素问·脉要精微论》曰：“夫脉者，血之府也”。《内经》将“脉”当做一个独立的实体组织器官，属于“奇恒之腑”之一。所以《内经》中的“脉”具有两重含义：一是经络系统运行血液的通道；二是独立的实体组织器官[14-16]。

血生成之后，注于脉中，循环周身，“以荣四末，内注五脏六腑”，概括即为“血主濡之”。脉为血府，《灵枢·经脉》云：“脉道以通，血气乃行”，说明脉道是容纳运行血液的器官。脉的形态学特点为中空有腔，与腑相似，生理学特点为“藏精气而不泻”。脉有阴阳之分，《素问·阴阳别论》曰：“静者为阴，动者为阳”，现代则分别称为静脉和动脉。脉能“藏精气”，从而保证了血液质和量的相对恒定，并伴随心脏搏动而进行收缩和舒张，运行血液至全身脏器并发挥滋润濡养的作用，可见中医所言之“脉”已经与现代学之“血管”的概念基本一致[17-19]。血脉“周流不休”，循环于周身，共同维系着人的生命活动。血的病理变化：一为血液不足或耗伤太过导致血的濡养功能减弱而形成的血虚；二是指血行迟缓，甚至瘀滞不行引起的血瘀等病理变化；三是血液循环运行失常，血不循经或迫血妄行导致的各种出血病症。脉的病理主要包括脉虚不荣、脉络绌急及脉络瘀阻3方面。脉络绌急指因各种致病因素导致的脉的收缩、痉挛的状态，脉络瘀阻是因指各种病邪综合作用所致的脉道不通、阻塞的病理变化。一方面，脉络绌急会加重脉络瘀阻；反过来，脉络瘀阻也会引起脉络绌急，二者相互为患，终至脉道完全阻塞引起相应脏腑组织急、慢性缺血的病理改变，血液不能濡养脏腑肢节而见各种临床疾病，如胸痹（冠心病）、中风（动脉粥样硬化性血栓性脑梗死）及脱疽（血栓闭塞性脉管炎）等。

现代医学研究发现动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是导致脑血管对栓子清除能力降低的最主要原因。在AS发展过程中，脂类物质沉积，血管内膜增厚，会导致动脉粥样硬化斑块形成， 其中不稳定斑块容易破裂、脱落形成微栓子[20]。AS对血管的损害可累及全身器官，常累及心、脑、肾等靶器官的血管，这与血管吞噬不仅发生在大脑，也发生在心脏、肾脏的现象是相对应的。血脉是运行气血的通道，气、血、脉均为构成中医“血脉理论”的基本要素。李思琦等[21]基于此理论，提出血脉病是气血运行失常，气机不畅，血液阻滞导致脉道闭阻而引起的一系列疾病的总称。血脉病是以膏脂运化失常为病理基础，痰瘀壅滞为病理因素，血脉闭阻为临床终点[22]的疾病的统称。与以动脉粥样硬化为主，动脉血管结构功能障碍的血管疾病等类似。

3 血脉理论与微栓子吞噬清除的关系

中医学未对微栓子进行专门论述，但其所致临床表现可见于“血浊”、“瘀证”、“胸痹”、“中风”等病证中，故微栓子可归于“痰浊”、“瘀血”的范畴[23]。

3.1 吞噬清除与痰浊

《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》首次提出“痰”的概念，所谓痰[24]是指体内水液代谢障碍所形成的病理产物。痰具有逐渐蓄积、流动不测、黏滞胶着、秽浊腐败、凝结积聚、致病怪异等特性。痰浊既是血脉病的致病因素也是血脉病的病理产物，血脉病在前期以“痰浊”为主要病机。《医学正传》云：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊”。痰性滑利，易于渗入血中，随血液流动，因其黏滞凝涩之性，易致气血不畅、脉道不利、脉络损伤，导致脑血管吞噬清除栓子的能力下降。也就是说痰在栓子的形成过程中起了重要的作用，血管吞噬栓子并将其排出血管外可以理解为机体自身具有一定程度的清除、化解痰浊等病理产物的作用。

3.2 吞噬清除与瘀血

《说文》曰：“瘀，积血也”。首先提出瘀就是血液停积，不能流通的意思。所谓瘀血[25]是指血液瘀滞体内，包括因血行受阻而滞留于经脉内以及瘀积于 脏腑器官的血液。“瘀”是由血液运行不畅或离经之血积而不去形成的病理产物。根据血脉病的病理特点，血液运行迟缓，甚至瘀滞不行可导致瘀血；脉络绌急、脉络瘀阻二者交互为患，互相影响，最终导致脉道闭塞，由此可见微栓子的产生实际上就是血脉病的病理表现之一。

现代医学认为微栓子产生于血管之内，主要是由于动脉粥样硬化所致，随血流运行，最终闭塞血管，这与中医“血脉病”以“痰浊瘀血”相互壅滞为病理因素，血脉闭阻为临床终点是相符合的。上述微栓子吞噬清除机制的发现说明血管有主动排出栓子的能力，从中医“血脉理论”也说明，脉除了具有约束营血和作为运行气血精微通道的生理特点之外，在一定程度上还具有清除瘀血，维持自身脉道通利和血流通畅的作用。瘀血去则新血生，血液可以更好地充盈脉道，发挥滋润濡养全身脏腑组织的作用。而脉道充盈则可更好的向全身运送气血精微，使各脏腑组织正常的发挥自身的生理功能。这与传统中医学对血脉的认识有所不同，一方面是对传统血脉理论的继承，另一方面也是对其概念和特点的延伸与发展。

4 问题与展望

血管吞噬一方面可以吞噬转移微栓子，尤其是血液内纤溶系统不能溶解的栓子，又可以阻断微栓子与纤溶系统的接触，影响溶栓的疗效。因此，如何利用血管吞噬的优点，克服其缺点是研究者需要解决的问题。血管吞噬清除微栓子能否成为血栓相关疾病下一个新的治疗靶点，研究者还需寻找出新的策略以应对血管吞噬对血栓的双重作用。特别是对于一些老年患者，微血管堵塞在卒中和血管性认知功能损害的发病中都起到很重要的作用，如何克服这类患者血管吞噬清除微栓子功能下降所带来的不利影响，也是亟需解决的问题。在栓子发生的新近数小时之内，如何有效地抑制血管吞噬可能对临床有益，因为此时栓子可能被纤溶药物以及血流动力学的作用更快地清除，而在栓子发生的后期，如何促进血管吞噬，可能对于增加微血管再通及重建组织灌注起到很重要的作用。研究者需要在不损害血管功能和血脑屏障通透性的前提下，找到有针对性的方法来选择性的调节血管吞噬。定位血管吞噬的不同阶段需要可靠的生物学标志物，这对于研究者来说仍是一个巨大的挑战，因为微栓子的来源可能是不确定的，而且血管吞噬会发生在任何时间点不同血管的不同阶段。目前，对于血管吞噬的了解仍然停留在初步阶段，其作用的细胞及分子机制仍然是研究者需要进一步研究的内容。但在一个微血管栓塞疾病日益增多的时代，血管吞噬清除微栓子的机制仍然给我们带来了治愈此类疾病的曙光。

中医药在治疗学方面具有扎实的理论基础和丰富的临床经验。“血脉”理论涵盖了微栓子产生和清除的过程，如何从中医“血脉”的角度深入认识微栓子的产生与清除，从而达到预防和治疗缺血性卒中的目的。以及采用何种治疗方法、选择哪些药物能加强脉道的清除瘀血，通畅血流的作用是值得我们思考和研究的问题。本文介绍了微栓子吞噬清除机制的发现和概况，并从该角度对传统血脉理论的内涵进行了扩展和延伸，属于对中医传统理论的一种新认识和积极探索，同时也为临床治疗缺血性脑血管病提供了一种新思路。

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23 候紫君,孙景波,华荣.从肝热痰浊血瘀论治脑血管微栓子理论.中医研究, 2013, 26(5): 1-3.

24 曹洪欣.中医基础理论.北京:中国中医药出版社, 2004: 178.

25 李经纬,余瀛鳌,蔡景峰,等.中医大辞典.北京:人民卫生出版社, 2006: 1857.

Exploration of “Blood Vessel Theory” from Mechanism of Embolus Angiophagy and Clearance

Li Yan1, Sun Jingbo2, Hua Rong2
(1. The Affiliated Hospital of Shaanxi Traditional Chinese Medicine University, Xianyang 712000, China; 2. Stroke Research Department, Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China)

New mechanism of cerebrovascular microembolus clearance—the finding of cerebrovascular microembolus extravasation was chosen as one of the 10 major research progresses in the field of stroke in 2010 by the American Heart Association and Stroke Association. The mechanism of microembolus clearance has become research hotspot nowadays. It revealed a new mechanism of keeping unblocked cerebral blood vessel: undissolved microembolus were discharged into the surrounding tissues through the vessel wall, and new blood vessels and blood flow reconstruction were formed, so as to keep the blood flow of cerebral blood vessels, promoted the recovery of stroke. Traditional Chinese medicine (TCM) has achieved good effect in the prevention and treatment of stroke. The TCM “blood vessel theory” covers the generating, transporting and removing process of microembolus. However, how does “blood vessel” play the role in the microembolus clearance? How to understand the production and clearance of microembolus from the perspective of “blood vessel” in order to achieve the purpose of prevention and treatment of ischemic stroke? It is worth thinking and studying deeply. This paper explored the production and clearance of cerebrovascular microembolus based on TCM “blood vessel theory”.

Cerebrovascular microembolus, clearance mechanism, embolus extravasation, blood vessel theory

10.11842/wst.2016.03.036

R743

A

（责任编辑：朱黎婷 张志华，责任译审：王 晶）

2015-12-11

修回日期：2016-01-09

＊ 国家自然科学基金委面上项目（81173256）：清脑通络片及其有效成分对ApoE基因敲除鼠脑血管微栓子的栓子外渗作用，负责人：孙景波。

＊＊ 通讯作者：孙景波，教授，主任医师，主要研究方向：中医药防治脑血管病。