抗CCP、RF、AKA、RA33/36抗体在类风湿关节炎早期诊断中的作用

陈华，胡彦综述，陈娟娟，王小中审校

（1、南昌大学2012级卓越医师班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西南昌330006）

抗CCP、RF、AKA、RA33/36抗体在类风湿关节炎早期诊断中的作用

陈华1，胡彦1综述，陈娟娟2，王小中2审校

（1、南昌大学2012级卓越医师班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西南昌330006）

目前，临床上针对类风湿性关节炎的诊断主要是根据临床症状、X线表现以及一些免疫学如类风湿因子的检查。有学者发现在类风湿性关节炎的患者血清中抗角蛋白抗体（anti-keratin antibodies，AKA）、抗RA33/36抗体等早期存在一定的变化规律，本文针对抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、AKA、抗RA33/36抗体血清学指标在类风湿关节炎早期诊断中的作用作一综述。

类风湿关节炎；血清学指标；早期诊断

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种人体自身免疫性疾病，主要表现为外周关节的非特异性炎症。患病关节及其周围组织呈进行性破坏，常致受损关节发生功能障碍，致残率高，是世界上导致残疾的主要疾病之一［1］。目前，临床上诊断类风湿关节炎主要是凭临床经验、X射线和RF浓度等［2］，只有当患者出现了明显的临床症状时才能予以确诊，此时患者病情已经较严重，日常生活也已受影响，且预后欠佳，所以对类风湿关节炎的早期诊断就显得尤为重要。据Pincus T等［3］文献报道，RA疾病在发病1年以内有一个较为短暂的最佳治疗时期，若能在这个时期内及时诊断并进行恰当的治疗，则可减轻骨关节损坏等病变，对患者后期的康复治疗会有很大的帮助。近20年类风湿关节炎的实验室诊断技术得到了较大的发展，特别是在免疫学方面。有研究发现，在类风湿关节炎病人体内，抗环瓜氨酸肽抗体 （抗CCP抗体）、类风湿因子（RF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗RA33/36抗体等血清学指标的变化与RA患者的病情发展有一定的关系，临床上可考虑根据这些血清学指标的变化来对类风湿关节炎进行早期诊断。

1　类风湿因子（RF）

类风湿因子（RF）是抗变性IgG自身抗体，用于诊断类风湿关节炎（RA）。RF是针对IgG Fc段抗原表位的一类自身抗体，存在IgG、IgA、IgM三种亚型，IgG型RF、IgA型RF在RA患者血清中的含量变化有一定的规律，即IgG RF、IgA RF的出现总是伴有IgM型RF含量的升高［4］。IgG RF、IgA RF、IgM RF三型同时升高时比单独一型升高的患者的病情更为严重，在RA患者中IgM RF、IgA RF显著升高时，受累关节的个数与IgM RF、IgA RF含量的高低存在正相关的关系，若患者血清IgM RF、I-gA RF的含量都较高时，病情进展迅速、且较易发生骨破坏。若患者血清中IgM RF、IgG RF的含量持续增高则暗示可能预后不佳［5］。Bobbio-Pallavicin F等［6］研究发现RA患者在使用英夫利昔单抗和抗风湿药联合治疗时，IgM RF、IgA RF滴度明显下降，但IgG RF没有变化。Bos WH等［7］选取188名患者使用阿达木单抗进行治疗，结果显示IgM RF滴度伴随血细胞沉降率和C-反应蛋白水平下降。因此，可以根据IgM RF滴度的变化来判断治疗效果。廖慧萍［8］利用诊断实验Meta分析发现IgM RF的综合灵敏度为76.5%、阳性诊断优势比10.540，说明RF是诊断RA较敏感的指标。但是RF的特异性不高，在其他一些如系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病，甚至多种感染性疾病与正常人的血清中也都能检测到RF，尤其健康人群的RF阳性率达到3%～5%。因此，仅靠RF容易造成临床误诊和漏诊，给早期诊断RA带来困难，影响早期干预治疗及预后。

2　抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）

抗环瓜氨酸肽抗体也是一种自身抗体。1998 年Schellekens GA等［9］用人工合成CCP，然后建立CCP抗体ELISA检测体系，通过用此方法检测RA患者血清中的CCP抗体，发现在RA患者中其敏感性为68%、特异性为98%。考虑与国外的人种差异，国内学者曾小峰等［10］于2001年用相同的方法检测RA患者体内的CCP抗体，发现敏感性和特异性分别为46.6%和96.6%。由此可见，抗CCP抗体的特异性较高，对RA的诊断与鉴别诊断具有重要的实验室诊断价值。Kroot EJ等［11］曾对数百例RA患者的X射线进行相关影像学的评分，发现RA患者骨质的破坏程度与CCP抗体的含量有关，即CCP抗体阳性的患者骨质的侵蚀程度较抗体阴性者更为严重。同时，Bas S等［12］报道CCP抗在RA患者血清中的含量与RA骨破坏具有一定的关系。因此进一步说明了CCP抗体是早期诊断RA及判断病情严重程度值得推广的新指标。有国外学者报道，抗CCP抗体在疾病的早期就可以出现阳性，甚至在临床症状出现前，且抗CCP抗体阳性的RA早期患者较阴性者更有可能发展为侵袭性疾病［13-15］。目前，抗CCP抗体存在三种即CCP1、CCP2、CCP3，第一代CCP（CCP1）的检测依靠的抗原为聚角蛋白微丝蛋白，第二代和第三代CCP（CCP2和CCP3）抗体的测定是人工优化肽对抗瓜氨酸蛋白抗体进行检测的，从而提高了检测效率。Jaskowski TD等发现在RF阴性的RA患者中，对抗CCP3抗体的检测优于对抗CCP2抗体的检测［16］。另一项研究也发现，在早期RF阴性的RA患者中，CCP3的浓度明显高于CCP2的浓度［17］。因此在临床上，我们可以通过检测CCP3的水平来早期诊断RA。

3　抗角蛋白抗体（AKA）

1979年Young BJ等［18］利用Wistar大鼠食管中1/3段横切组织为基质，采用间接免疫荧光法（IIF法）检测类风湿关节炎（RA）患者血清中抗鼠食管角质层抗体（AKA）。发现其特异性较高，在RA早期就可检出，但是其敏感性较低，因此只能作为RA早期诊断的辅助指标［19］。由于AKA是RA患者血清中一种能与食管中上皮角质层反应的抗体［20］，其靶抗原与食管上皮细胞的抗原蛋白相关。隋振铁等人［21］研究179例RA组患者中。AKA抗体阳性81例.阳性率为45%.并且所有AKA阳性的患者都出现不同程度的侵蚀性病变，说明AKA与RA病情严重程度和活动性有关系。朱宗林等［22］研究322 例RA患者也发现AKA检测对RA具有很高的特异性可达94.56%，但其敏感性偏低仅有27.24%。角蛋白是哺乳动物的重要结构，其成分复杂，至少含有30种不同的角蛋白成分，大多是由基底层细胞分化表达产生。虽然自棘细胞层至角质层都有角蛋白分布，所以组织成分也不一致。对RA特异的角蛋白抗体的相应抗原仅是角蛋白的一种或数种。有研究发现患有轻微关节炎而血清中AKA阳性的“健康人”最后均发展为RA，1997年Kurki P等［23］提出AKA是RA进行性发展的标志。总之，AKA检测灵敏度不高，但是可作为特异性较高的预测因子。

4　抗RA33/36抗体

1989年奥地利学者Hassfeld W等［24］采用免疫印迹法（IBT）在类风湿关节炎（RA）患者血清中检测到RA33抗体，后发现该抗体是诊断RA特异性较高的抗体，并且可与分子量为33KD的核酸蛋白发生反应，因此定名为抗RA33抗体。同时发现有分子质量为36000、31000等抗原的抗体存在，其中分子质量为36000抗原的抗体对RA的诊断也具有特异性，因此定名为RA36抗体。抗RA33抗体与抗RA36抗体在患者血清中常同时出现，对诊断RA具有特异性。有研究发现，抗RA33抗体的含量与RA病情的严重程度无关［25］，说明抗体RA33/36有较高的稳定性，对RA有较大的诊断意义。另有研究发现，血清RF阴性的RA患者中有27%～45%可检测出RA33抗体，说明了抗RA33抗体对RF阴性的RA患者有补充诊断价值［24，26，27］；但有研究发现，其他风湿病如系统性系统性红斑狼疮亦可出现阳性［28］。根据1987年ACR标准尚不能诊断为RA时，抗RA33即可检测到，说明了抗RA33/36抗体有较好的早期诊断RA的价值［27-29］。

结语

类风湿关节炎是一种患病率高的自身免疫性疾病，实验室诊断方法虽层出不穷，但因其病因复杂，所以仍需要多种指标联合检测以提高对它的早期诊断。

抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）在RA的早期诊断中有较高的特异性，其含量与RA的病情严重程度及发展呈正相关，但是其灵敏度比较低，容易漏诊。因此，CCP抗体对于RA的早期诊断受限，但是临床上可根据CCP抗体的含量来评价治疗效果并指导治疗。在很多自身免疫相关性疾病中，都可以检测到类风湿因子，但是类风湿因子的亚型会随着RA病情的变化而出现特异的变化，可以根据类风湿因子各亚型的变化来判断患者的病情的严重程度。对RA特异的角蛋白抗体的相应抗原仅是角蛋白的一种或数种，所以灵敏度比较低，对早期RA的诊断受限，可以与其他检测指标联用来提高检测的灵敏度。抗RA33/36抗体的消长与RF、AKA、APF等自身抗体均无关相关性，同时它与血沉等实验室指标也无相关性［30］。抗RA33/36抗体与RA与患者的年龄、性别、病程、关节的功能、X线分级和疾病的活动度等差异无显著性，与药物的使用也无关［31，32］。说明抗RA33/36抗体可能是RA的标志抗体。

总之，类风湿关节炎的早期实验室诊断方法虽然得到了飞快的发展，但实际工作中仍会碰到各种问题，这还需要广大风湿免疫病的工作者们携起手来进一步研究，争取发现更多有利于RA早期诊断的指标和方法，使RA患者早诊断、早治疗。

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R593.22，R446.62

A

1674-1129（2016）04-0470-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.018

国家自然科学基金青年基金（81401964）；江西省青年科学基金（20142BAB215058）；南昌大学创新学分项目（14001849）；江西省教育厅青年基金（GJJ14185）

陈华，女，1993年5月出生，本科在读，专业：临床医学，E-mail：1476799543@qq.com

陈娟娟，女，1983年4月出生，博士，主治医师，硕士生导师，E-mail：moonlikecj@163.com；王小中，1973年12月出生，教授，硕士生导师，Email：wangxzlj@126.com

（2016-04-18；

2016-08-04）