注射用乌司他丁致迟发型过敏反应及颜面部肿胀一例

马 洁，张四喜，宋燕青



注射用乌司他丁致迟发型过敏反应及颜面部肿胀一例

马 洁，张四喜，宋燕青*

1 病例资料

患者，女，32岁。因“左侧颌面部肿胀9 d”，于2016年2月8日收住入院。入院查体：T 36.7 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 96/64 mmHg。神清语明，咽部无充血。左侧面部可见一大小6 cm左右包块，表面红肿，流黄色脓液，可见脓头。浅表淋巴结未触及，胸廓对称，气管居中，触觉语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音。心肺腹未查及明显异常，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及皮下出血点，脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。自带外院血常规检查示：白细胞 15.6×109/L，中性粒细胞百分比79.9%。根据患者临床症状及相关检查，初步诊断为：皮肤感染。既往体健，否认“高血压、糖尿病”等慢性病史，自诉青霉素试敏阳性史，否认食物过敏史。入院后血常规示：白细胞14.46×109/L，中性粒细胞百分比0.86。风湿三项：抗链球菌溶血素O 367.00 IU/mL，超敏C反应蛋白测定40.10 mg/L。肝肾功、离子、类风湿因子、腹部彩超、心电图检查未见明显异常。入院后给予局部清创、红光照射治疗。治疗药物给予注射用替考拉宁0.4 g ivgtt qd；注射用美罗培南1 g ivgtt q8h；喜炎平注射液10 mg ivgtt qd抗感染治疗。于2月13日加用注射用核糖核酸Ⅱ200 mg ivgtt qd调节免疫力，以及注射用乌司他丁10万IU+0.9% NaCl 100 mL ivgtt q12h改善循环，同时停用喜炎平注射液。经治疗，患者左侧颌面部肿胀较前好转，表面大部分结痂，无明显流脓、渗出。2月19日8∶00，患者在静滴乌司他丁20 min后，左手背注射部位出现少量散状丘疹，未予以重视。2月19日20∶00，患者在静滴乌司他丁过程中，左手背注射部位、颈部和前胸出现大量散在米粒样红色丘疹，伴瘙痒，且伴随着静滴进程患者出现颜面部轻度肿胀，伴颜面部发热、发痒。立即停药。给予复方甘草酸单胺60 mL ivgtt qd以及葡萄糖酸钙、维生素C口服抗过敏治疗。2月20日，患者颜面部肿胀、发热明显减轻，左手背注射部位、颈部和前胸皮疹逐渐消退。复查血常规、肝肾功未见异常。患者未再未出现不适症状，于2月25日好转出院。

2 讨论

该患者在入院后接受药物治疗11 d (2月8-18日)过程中未出现任何不适，包括应用乌司他丁治疗6 d (2月13-18日)。2月19日患者在2次静滴乌司他丁的过程中均出现不适症状，且症状逐次加重。此患者在2月19日前后所用其他治疗药物并无变化，且出现不适症状后立即做停药处理，并积极给予抗过敏治疗，患者症状逐渐消失，在继续使用乌司他丁外的药物治疗时，患者未再出现任何不适。本次不良反应的发生与注射用乌司他丁的使用具有时间相关性，为注射用乌司他丁引发的迟发型不良反应。

乌司他丁属蛋白酶抑制剂，是从新鲜男性尿液中分离提取的一种糖蛋白，具有抑制弹性蛋白酶、胰蛋白酶等多种酶活性的作用[1]。乌司他丁说明书中提及的不良反应包括：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有AST、ALT上升；注射部位偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；偶见过敏。注射用乌司他丁说明书中提及的不良反应均属偶见(≥0.1%，<1%)，国内文献[2-3]中有关乌司他丁的临床研究均显示乌司他丁的不良反应轻微。本例患者使用注射用乌司他丁后出现皮疹仅在说明书中简单描述，未在国内外文献中提及；颜面部肿胀的不良反应在《新编药物学》和《马丁代尔药物大典》等资料中均未提及，国内外文献也未见报道，属注射用乌司他丁的新发不良反应。

本例患者不良反应的发生可能与以下因素有关：①注射用乌司他丁的不合理使用。乌司他丁对胰蛋白酶等多种酶有抑制作用；此外，乌司他丁还具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子产生、清除氧自由基及抑制炎症介质释放等作用[4]。注射用乌司他丁说明书中的适应证为：⑴急性胰腺炎；⑵慢性复发性胰腺炎；⑶急性循环衰竭的抢救辅助用药。目前，乌司他丁在临床中存在广泛超说明书应用的现象[5]，且大多缺乏可靠的循证证据。本例患者的临床诊断为皮肤感染，国内外文献尚没有乌司他丁用于皮肤局部感染的报道，因此，本例中乌司他丁属于无指征用药。②抗原抗体反应。乌司他丁自身为大分子蛋白，分子量(40 000±3 000) Da，在局部注射可能产生免疫原性，刺激机体产生特异性IgE，使机体处于致敏状态，当再次接触乌司他丁后，便可诱发过敏反应。③药物浓度。乌司他丁说明书中规定的用法用量为“每次10万U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中静脉滴注”。本例中乌司他丁的溶媒仅为100 mL生理盐水，浓度为说明书中建议浓度的5倍，注射液的浓度和黏度偏高很可能是本次不良反应发生的原因之一。④患者的个人体质。患者既往有青霉素皮试阳性史，本次入院又以皮肤感染收住，可见患者本身属于过敏体质。对于过敏体质患者，乌司他丁说明书中建议慎用该药。该患者在应用乌司他丁过程中首次出现轻微过敏反应时，医生和药师并未给予足够重视，未及时停药并采取相应措施。⑤患者的疾病状态。本例患者为青年女性，病程短，起病急。患者入院后机体处于应激状态。应激状态可引起儿茶酚胺释放增多[6]；也可引起吞噬细胞趋化和吞噬功能下降等变化致免疫功能下降、机体内环境明显失衡等，易于发生变态反应[7]。因此，患者在疾病急性期所处的应激状态也可能是本次不良反应发生的原因之一。

综上所述，虽然乌司他丁在临床应用中的不良反应轻微且发生率较低，但是该药在不合理应用的情况下仍可能引发较严重的不良反应。在应用乌司他丁时，应严格掌握说明书中的适应证及用法用量，关注说明书的注意事项。对于有药物过敏史的患者或因疾病或生理而处于应激状态的患者，医生、护士、药师应相互协作，对其用药过程进行严密监护，并对患者进行用药教育，一旦出现不良反应应立即停药，必要时给予对症治疗，充分保障患者的用药安全。

[1]He S,Lin K,Ma R,et al.Effect of the urinary tryptin inhibitor ulinastatin on cardiopulmonary bypass-related inflammatory response and clinical outcomes:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clin Ther,2015,37(3):643-646.

[2]任玉红.乌司他丁治疗急性胰腺炎疗效观察[J].中国实用医药,2011,6(2):150-151.

[3]戴瑶.乌司他丁对重症脓毒症患者的疗效和安全性[J].中国医学工程,2012,20(8):33-36.

[4]Wang N,Liu X,Zheng XC,et al.Ulinastatin is a novel candidate drug for sepsis and secondary acute lung injury,evidence from an optimized CLP rat model[J].Int Immunopharm,2013,17(3):799-807.

[5]林荣芳,王长连,黄品芳,等.乌司他丁临床应用调查分析与合理性评价[J].海峡药学,2013,25(7):180-181.

[6]周晓莉,饶一武.应激状态下患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的变化[J].医学综述,2014,20(13):2439-2440.

[7]陶丽君,何忠芳,武新安,等.注射用甲磺酸二氢麦角碱致不良反应1例[J].中国医院药学,2015,35(22):2069-2070.

2016-03-09

吉林大学第一医院药学部，长春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611035