维生素D与婴幼儿哮喘的关系

肖 硕，文九芳



维生素D与婴幼儿哮喘的关系

肖 硕1，文九芳2*

维生素D是人体必需营养成分之一，婴幼儿哮喘是婴幼儿常见的呼吸系统疾病。近年来，国内外关于维生素D与婴幼儿哮喘之间关系的临床研究很多，本文就二者之间的关系展开综述,希望给临床提供一定参考。

维生素D；维生素D受体；哮喘

0 引言

越来越多的证据表明，维生素D除了与人体的骨代谢调控有关，更具有其他多方面的生理功能。流行病学方面的研究数据也显示，维生素D缺乏与哮喘的发生频率及严重程度有密切关系，孕妇及新生儿体内低水平的维生素D含量会在一定程度上导致婴幼儿呼吸道感染频率增加，继而引发哮喘。婴幼儿哮喘是国内外婴幼儿常见的呼吸系统疾病，发病机制多为细支气管的炎症、黏膜充血、黏液栓塞导致气道狭窄，引起婴幼儿排痰困难，常与咳嗽并发。主要症状有咳嗽、哮喘、呼吸短促、胸闷等，常常伴有疲劳和夜间惊醒，易引发喂养困难，逃避运动和游戏，并极有可能发展为典型哮喘。婴幼儿哮喘主要病因为呼吸道合胞病毒与冠状病毒等感染、基因遗传、免疫功能的改变等。英国一份流行病学研究调查显示，30%的婴儿在出生第1年至少发作1次哮喘，美国Tucson儿童呼吸研究中心的调查也显示，20%以上发生哮喘，其中大多数为呼吸道合胞病毒感染，其次是副流感病毒与流感病毒。关于婴幼儿哮喘发病机制的研究尚处于初步阶段，各国医学人员分别从父母的基因型、过敏原的暴露、母亲的生理习惯等方面展开了系列研究[1]。近年来发现，维生素D在其中发挥了比较重要的作用。本文总结了一些临床研究结果，对二者的关系及维生素D的作用机制展开综述，揭示维生素D可能阻止呼吸道感染并控制哮喘症状、促进胎儿肺部发育与免疫调控，但存在一定的个体差异。然而，其在婴幼儿哮喘发病机制中的作用及各人种的基因型对其功能的影响等尚未明确，亟待进一步的临床研究。

1 维生素D与维生素D受体的简单介绍

维生素D受体(Vitamin D receptor，维生素DR)为亲核蛋白，是类固醇激素/甲状腺素受体，能在多个器官与组织中表达。维生素D受体是介导维生素D的活性成分1,25-(OH)-D发挥生物效应的核内生物大分子超家族成员[2]。1,25-(OH)-D激素信号分子在靶细胞上与维生素D受体结合形成激素-受体复合物，作用于靶基因上的特定DNA序列，对结构基因的表达进行调控[3]。维生素D受体基因是1,25-(OH)-D发挥生理效应的候选基因之一，其他候选基因分别为CYP2R1基因，编码微粒体25羟基酶，GC基因，编码维生素D连接蛋白。维生素D受体基因位于12号染色体长臂q12～14,75 kb碱基对，有ApaI、BsmI、FokI及TaqI 4种酶切位点[4]。其中，ApaI、BsmI位点多态性均不影响氨基酸序列。用TaqI与BsmI特异性切割维生素D受体后，FokI基因多态性研究发现，在一定人群中，维生素D受体的含量与哮喘的发生关系密切，对其多态性进行Meta分析可以对个体进行敏感性检测。研究结果发现，维生素D受体 TaqI基因多态性与哮喘的发病率密切相关，而且由于存在个体差异，羟基D偏高或偏低对哮喘均有影响。

2 维生素D及其受体与免疫辅助细胞的关系

婴幼儿哮喘的发病机制与细胞的自身免疫密切相关，因此，研究维生素D及其受体与机体免疫辅助细胞的关系至关重要。几乎所有的人体细胞特别是免疫细胞都具有维生素D受体，维生素D通过与其受体结合实现多种免疫生理功能。这些结构提示维生素D可能与免疫功能的完整性及免疫监控密切相关。一方面，其缺乏会影响Th1和Th2细胞因子，后者直接调控机体的免疫反应。缺乏维生素D的新生小白鼠会发生Th2变异的肺部免疫障碍，白细胞介素T调控细胞也减少[5-6]。当维生素D含量低时，Th1免疫细胞分泌的IL-2、IFN-γ、LT、IL-3、TNF-α与Th2细胞分泌的TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13均明显减少。另一方面，维生素D对Th17应答有重要影响。Th17细胞是TH-0细胞在IL-6和IL-23刺激下分化而成的辅助性T细胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎症因子，RORγ是其重要的转录因子。Th17细胞在自身免疫及哮喘的发病机制中有重要作用[7-8]。Xystrakis等[9]对CD4+T细胞培养发现，补充维生素D的活性成分1,25二羟基维生素D3后，Th17细胞与健康对照比较，在年轻的哮喘患者中分化程度更高，这种情况在两个群体中都可以用补充维生素D来得到验证。而且维生素D可以修复激素抵抗型(对地塞米松等)患者分泌IL-10的能力，增强患者对糖皮质激素的应激能力[9]。

解童玲[10]采用随机数字表，将小鼠分成对照组(A)、哮喘组(B)、地塞米松干预组(C)与1,25二羟基维生素D3干预组(D组)共4组，发现B组嗜酸性细胞、血清中IgE与IL-33、GATA-3最高；C、D组明显降低。说明IL-33可以促进哮喘炎症反应，1,25二羟基维生素D3对其具有抑制作用。地塞米松抑制炎症可能是通过下调GATA-3蛋白表达并上调T-bet蛋白表达实现的。由于维生素D可修复机体的激素抵抗性，所以，1,25二羟基维生素D3具有抑制支气管哮喘小鼠气道炎症的作用。

维生素D受体的活化在增强体内IL-10分泌的同时，也抑制了B免疫细胞中IgE的表达，有效防止遗传性过敏症的发生[11-13]。有学者把小白鼠的维生素D受体基因敲除后，发现小鼠的iNKT(自然杀伤细胞)和Th2细胞同时减少(后者直接导致IL-13和IL-4减少)，说明维生素D受体的存在不仅调控了机体的免疫能力，还与机体的抗炎作用相关[14]。维生素D的严重缺乏或者受体的基因敲除都引起小鼠胸腺的iNKT细胞大量减少，使呼吸道感染率明显增高。维生素D受体基因敲除的小鼠肠道T细胞分泌的IL-10均显著减少[15]。机体完全缺失维生素D受体(即基因敲除)是一种极端情况，在一般缺失情况下，对机体呼吸道感染的影响程度远大于肠道反应。

3 维生素D与胎儿肺部发育对婴幼儿哮喘的潜在影响

维生素D可以促进呼吸道的重塑。维生素D受体的mRNA及其蛋白在支气管平滑肌(BSMC)中都有表达。1,25-二羟维生素D是胎儿肺部成熟与气管平滑肌细胞增殖和分泌旁分泌因子的重要因素。补充1,25-二羟维生素D后，机体的VGEF基因(促进平滑肌增殖)、IL-6基因(促进气道重塑)、FN1基因(促进细胞外基质沉积)等大量增殖，这些基因表达水平的改变均可以促进气道重塑。而且，最近的数据表明，1,25二羟基维生素D3是胎儿肺部成熟和气管平滑肌细胞增殖和分化旁分泌因子的必需条件，尽管目前具体的机制尚不明确[16]。

对围产期妇女维生素D的测试发现，脐带血维生素D3含量偏低，胎儿整体肺功能明显不足，与新生儿早期哮喘或反复肺部炎症发生率密切相关，甚至可影响10岁左右幼儿的哮喘发生率[17]。

4 维生素D缺乏增强呼吸道感染与抗菌肽有关

维生素D缺乏增强呼吸道感染的机会可能与抗菌肽有关[18]。抗菌肽是机体中性粒细胞和单核细胞的化学诱导物，能增强机体对微生物的吞噬性，对维生素D有依赖性。呼吸道炎症的发病机制大多有病毒感染，特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。在一组双盲的随机实验中，新西兰的260例妇女及其婴儿被随机分配到安慰剂组与高剂量维生素D组，从妊娠27周开始到孩子出生6个月，进行对比。实验发现，18个月内的婴儿中，安慰剂组的急性呼吸道感染率(99%)明显高于高剂量维生素D组(87%)[19-20]。而且，对比度明显集中于6个月之后的婴儿，因为随着母体抗体的减弱，6个月后婴儿逐渐发育自身的抗体。因此，推测在该阶段，维生素D在婴儿的免疫方面的作用较为重要[21]。在临床的初级保健系列数据中，当我们对母亲和婴儿分别补充维生素D时(2 000 IU/800 IU,1 000 IU/400 IU),可以测定对婴儿和母体补充维生素D的阈值剂量[21]。结果显示，为了使血清中的维生素D水平保持在30 ng/mL以上，美国儿科学会(APP)的推荐指南建议所有幼儿自出生起至少每日补充维生素D 400 IU，以预防佝偻病，而美国内分泌学会建议1岁以上幼儿每天应摄取600～1 000 IU/d，为了兼顾免疫系统的发育，19岁及以上成年人应摄取1 500～2 000 IU[22]。

5 讨论与展望

对维生素D的简单补充表面上看来可以缓解改善多种生理需要，例如骨骼内和呼吸系统的感染。研究表明，维生素D影响机体炎症细胞与肺部的发育，并预防炎症的发生。然而，在预防呼吸系统感染和免疫控制方面，补充维生素D的具体剂量及兼顾基因型的补充阈值方面，没有权威的指南[23]。首先，有研究发现，非裔美国幼儿、西班牙裔美国幼儿缺乏维生素D的情况比本土美国幼儿普遍[24-25]。其次，台湾各大医院的研究显示，25羟基D的含量与哮喘的发病率呈U型相关，即过高或者过低都会增大患病几率。90.3%儿科患者血清中25羟基D含量偏低，其中51%的儿童严重缺乏，然而却未发现与哮喘患病的关联性。甚至有学者认为，在某些人群中，维生素D的不足可以减轻哮喘的发病率[26]。这在某一方面也证实了基因型对维生素D缺乏的影响，有待开展进一步的研究，以充分掌握对幼儿维生素D的补充量，从而控制儿童哮喘的发生。因此，很多研究尚处于基础阶段，因为人种、基因型等各种影响因子的存在，需要更长期、更大规模的研究来得出结论。

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Relationship of vitamin D with infant asthma

XIAO Shuo1,WEN Jiu-fang2*

(1.Department of Pharmacy,the Affiliated Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Department of Pharmacy,Jingzhou City First People′s Hospital,Jingzhou 434000,China)

Vitamin D is one of the essential nutrients,and infant asthma is a common respiratory disease of infants.In recent years,there are many clinical studies on the relationship between vitamin D and infant asthma.New evidence shows high prevalence of vitamin D deficiency in many countries and some studies suggest a possible link between vitamin D status and allergic diseases.The objectives of this study are to determine the relationship between them in order to provide clinical reference.

Vitamin D;Vitamin D receptor;Asthma

2016-02-23

1.华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科，湖北 荆州 434020；2.湖北省荆州市第一人民医院药剂科，湖北 荆州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611029