重症肌无力的治疗进展

许啟伍，丁　婷

(铜陵市立医院神经内科，安徽 铜陵 244000)



重症肌无力的治疗进展

许啟伍，丁婷

(铜陵市立医院神经内科，安徽 铜陵 244000)

重症肌无力； 药物治疗； 非药物治疗

1895年Jolly提出“重症肌无力(MG)”一词的命名,历经了100多年的探索历程，最终发现神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)受损的自身免疫发病机制，从而导致MG治疗的不断演变。MG重点累及神经肌肉接头处突触后膜上AChR，主要由乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)介导、细胞免疫依赖性、补体参与的获得性自身免疫性疾病。另外，由于神经免疫检测技术的进步，发现了一种突触后膜肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体有关的MG。MG的现代疗法有胆碱酯酶抑制剂、胸腺切除和免疫治疗等。目前仍然存在部分难治性MG病例，出现危象时危及患者生命，但总体来说，对于MG的治疗已经取得较理想的效果。因而如何规范化治疗十分重要。本文对MG的治疗进展综述如下。

1　药物治疗

1.1抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药可逆性抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，常首选为MG患者治疗，可改善肌无力症状。抗胆碱酯酶药主要通过抑制AChE的活性来增加突触间隙乙酰胆碱的含量，但该类药物不能阻止病程的潜在发展，只能暂时改善症状，故该类药治疗有一定的局限性，如眼肌型患者睑下垂可改善，复视常存在，全身性患者症状可明显好转，但难以消除，但为进一步免疫治疗争取了时间。目前临床最常用的药物为溴化吡啶斯的明，其起效温和平稳、作用时间较长(2～8 h)和逐渐减效，对延髓支配肌效果较好[1]。成人起始剂量为60 mg·次-1，每隔4～6 h 1次，以后逐渐增加到60～180 mg，3～4次·d-1；重症MG患者可加至600～1000 mg·d-1，最大适宜剂量不超过120 mg·3 h-1，可以根据药物反应调整剂量及间隔时间。达峰浓度时间为1～5 h，半衰期约为3.3 h[1]。主要不良反应包括腹泻、腹痛和唾液过多等毒蕈碱样反应。多数MG患者开始疗效明显，后期疗效会逐渐减弱，因该类药对免疫性机制无作用，加之用药过量出现胆碱能危象，目前不主张长期使用。近年来，随着药物研究的进展，出现了胆碱酯酶抑制剂缓释剂型。Sieb等[2]研究认为吡啶斯的明缓释剂(SR-Pyr)能减少毒蕈碱样反应和肌肉痉挛及肌无力症状的波动，显著改善MG患者的生活质量。Monarsen(EN101)是一种反义DNA靶向AChE抑制剂，能选择性阻止AChE-R mRNA的表达而有效提高MG患者的肌力，其治疗MG的临床试验已初步显示其有效性和安全性，但长期疗效有待于进一步的研究来评估[3-4]。

1.2皮质类固醇

皮质类固醇可抑制AChR-Ab的合成，减少NMJ突触后膜AChR免疫攻击，可使终板再生及增加突触后膜AChR。主要适应于抗胆碱酯酶药难以控制或进展迅速的MG患者、中-重度MG患者(特别是老年男性患者)、胸腺切除术前准备或术后过渡期患者、MG病情恶化又不适于胸腺切除患者的治疗。常用的肾上腺皮质激素疗法有：1)大剂量递减疗法，常用甲泼尼龙冲击疗法，成人1000 mg·d-1，连用3～5 d，再以小剂量泼尼松维持治疗[5]。优点是出现激素的不良反应可能性较小且肌无力症状改善较快；缺点是早期可能抑制突触前膜突触囊泡的释放致肌无力加重，故只有在住院患者作好机械辅助通气准备下才应用大剂量激素治疗。2)小剂量递增法，可从泼尼松15～20 mg·d-1开始，每2～3 d增加5 mg，如果无明显加重，至50～60 mg·d-1，待肌无力症状改善后减量，直至隔日长期维持[1]。但糖皮质激素长期应用可能产生抵抗。Imai等[6]认为长期大剂量口服糖皮质激素不能确保MG症状的改善，因部分MG患者对糖皮质激素反应性较差，应减少其剂量，并联合使用血浆置换或丙种球蛋白。黄莹等[7]研究显示全身型和眼肌型MG患者的糖皮质激素抵抗可能与糖皮质激素受体α-RNA的表达水平下降有关。而Kataoka等[8]研究认为口服糖皮质激素能缓解或明显改善70%～80%的全身型MG患者，但其效果未经双盲、安慰剂、对照试验证实。糖皮质激素治疗常见的不良反应有体质量增加、抑郁、高血压、糖尿病、消化道溃疡和无菌性骨关节坏死等，常需预防性对症处理。

1.3细胞毒性免疫抑制剂

在治疗过程中若出现下列情况需考虑加用或改用免疫抑制剂：1)肾上腺皮质激素疗法不能耐受者或肾上腺皮质激素疗法无效或疗效缓慢者；2)胸腺切除术疗效不佳者；3)肾上腺皮质激素减量后复发者；4)MG伴有胸腺瘤者。常用免疫抑制剂有：1)硫唑嘌呤，是一种烷基化衍生物，能阻扰核酸的合成，干扰T细胞和B细胞的繁殖，是临床较常用协助糖皮质激素减量的药物。但硫唑嘌呤亦有一些常见的不良反应如白细胞减少、血小板减少、胃肠道不适及肝肾功能异常等，需定期行实验室检查。少数MG患者存在先天性巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺陷，Lennard[9]强调在应用免疫抑制剂之前需测定TPMT来评估患者可能发生的威胁生命的严重骨髓抑制。因为硫唑嘌呤起效较慢，通常3～6个月起效，与激素联合应用时，2种药物应同时服用，能减少激素的维持剂量及不良反应，甚至有可能完全停用激素。环磷酰胺、环孢素A不良反应多且重,因此目前较少使用。2)麦考酚酸酯(mycophenol-ate mofetil，MMF)，是一种新的长效免疫抑制剂,具有起效快、不良反应少等优点，其免疫机制是阻断嘌呤合成和抑制淋巴细胞的增殖。Ciafaloni等[10]认为使用MMF治疗的MG患者，能更大程度地改善患者的肌力和提高MG评分(QMG)，并可减少血浆AchR-Ab水平，未见严重不良事件，偶有腹泻、失眠和尿路感染等。Hehir等[11]对102名MG患者进行长期观察，最后认为：①MMF既可以单独使用，也能与泼尼松等联合应用，单独使用MMF 7～12个月，约60%的患者能达到理想状态；②单独使用25个月后，75%～80%患者能达到理想状态；③配合泼尼松的应用则能有效减少泼尼松的使用剂量。3)他克莫司(FK506)，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制神经钙调蛋白，减少T细胞白介素-2(IL-2)的表达，抑制Th细胞的作用。胡超平等[12]研究表明，FK506能抑制炎性因子TNF-α和黏附分子的分泌，诱导和影响Th1和Th2细胞因子产生，从而达到改善肌无力的效果。Furukawa等[13]研究发现，FK506直接降低了MG患者IL-17表达，可能抑制Thl7等免疫活性细胞。Yoshikawa等[14]研究表明小剂量的FK506治疗MG，可以改善肌无力症状，并能减少激素剂量，不良反应不明显。4)利妥昔单抗，是一种新型的免疫抑制剂，其治疗原理为与B淋巴细胞表面CD20结合引发B细胞溶解的免疫反应，从而删除前B淋巴细胞和成熟B细胞。故对于耐药性MG患者，利妥昔单抗可以显示一定的疗效。Zebardast等[15]研究发现，使用利妥昔单抗治疗难治性MG患者，能减少其他免疫抑制剂的剂量及改善患者的临床功能，能显著降低血浆中AChR-Ab和MuSK抗体(MuSK-Ab)的滴度。Iorio等[16]认为可能MuSK-Ab阳性患者的抗体是分化时间较短的浆细胞产生IgG4，而利妥昔单抗的选择性作用导致MuSK-Ab阳性者治疗反应率高于AChR-Ab阳性及血清学双阴性(dSN)的MG患者。5)Monarsen，是一种基因水平的靶向治疗药物，通过破坏AChE-R mRNA而选择性减少AChR。Angelini等[17]报道在使用Monarsen(EN101)治疗的16例MG患者中，14例患者临床症状显著改善。相对于使用溴比斯的明，大多数试验患者QMG评分得到明显改善。目前处于二期临床实验阶段，需要做进一步研究以确定Monarsen的长期效果。

1.4大剂量免疫球蛋白

目前认为静脉注射大剂量免疫球蛋白治疗MG的机制是，外源性免疫球蛋白可使AChR-Ab的结合功能紊乱从而干扰异常的免疫反应。Sorgun等[18]研究认为免疫球蛋白作为一种辅助治疗方法，其不良反应少，可减少激素剂量，适合于各种类型MG患者，尤其是激素治疗加重时、各种危象、老年患者、胸腺切除术前准备、伴有高血压病或糖尿病的MG等。免疫球蛋白[19]治疗的成人常用剂量为0.5 g·kg-1·d-1,静脉滴注，连用6 d为一疗程，大多数患者静脉滴注后10～15 d显效，血浆AChR-Ab水平下降，第25天可以达到病前水平，有效作用可持续2个月。罗伟汀等[20]认为应用大剂量静脉注射免疫球蛋白对MG危象患者进行治疗，其起效快，临床疗效好，不良反应较少。Mandawat等[21]通过对1606名住院MG患者的研究发现，静脉注射免疫球蛋白的短期疗效与血浆置换疗效相似，而长期疗效比血浆置换差。Bril等[22]在一项84例中-重度的MG患者随机、单盲、对照研究中，比较了免疫球蛋白和血浆置换疗法治疗的效果、耐受性、对治疗反应性的比例、QMG评分及疗效的持续时间，结果提示2组治疗效果无差异，但免疫球蛋白的不良反应少于血浆置换。

1.5中医中药

祖国医学在治疗MG方面亦做了不少探索，积累了一定的经验。张怀亮教授[23]认为本病属中医学的虚损证范畴，但它又不同于一般的虚证，是由于气血亏耗，导致形体与功能都受到严重损害。治疗上喜用黄芪、党参以大补元气之不足，辅之熟地、山萸肉、怀牛膝、巴戟天、仙灵脾等温而不燥、补而不腻之品补益肝肾，取得了一定的效果。祖国医药应加强有效方药的药理毒理研究，才能充分发挥中医药的优势。

2　非药物治疗

2.1血浆置换法

通过正常人血浆或血浆代用品交换患者的血浆，可以清除循环血浆中的AChR-Ab及免疫复合物等，适用证有：肌无力危象MG患者、胸腺摘除手术前准备、难治性MG患者、不能耐受糖皮质激素不良反应且对血浆置换治疗极佳的MG患者。每次可置换血浆50 mL·kg-1，共5次，持续1～2周；血浆置换起效快，但不持久，多数在血浆置换后1～2周改善，疗效可维持2～8周[24]。Pittayanon等[25]观察认为，血浆置换与免疫球蛋白疗法相比较，2种疗法安全性相当，治疗效果的差异无统计学意义。但血浆置换是一种复杂的技术，其费用昂贵，并发症多，包括局部感染、导管相关性感染、低血压和凝血障碍等，较免疫球蛋白疗法多见，从而限制了它的应用。

2.2胸腺放射治疗

深部60钴放射治疗适合于高龄患者和不适合胸腺摘除者，因其疗效不肯定、容易损伤胸腺临近组织，这种方法现已经不用。目前主要使用小剂量全身照射法。

2.3手术治疗

2.3.1胸腺切除术

胸腺主要功能是免疫调节和免疫耐受，与MG发病密切相关。Spillane等[26]认为胸腺切除术是一种常用的治疗方法，且MG患者几乎总是伴随胸腺瘤，术后大部分患者临床症状得到改善，其中约34%实现完全的稳定缓解，另外33%经药物治疗缓解，且激素使用量下降。张其刚等[27]研究显示胸腺淋巴细胞Fas基因外显子-6某些位点发生突变，所编码的Fas蛋白跨膜区变异或缺乏跨膜结构和功能的改变可能是MG发生的主要原因。但张航等[28]研究显示胸腺瘤的生物学特性与MG的发生无直接相关性，Fas基因和蛋白结构的变异可能是MG发生的直接原因，进一步研究发现，血清可溶性Fas(sFas)水平可能作为评价病情和疗效的客观指标。Cufi等[29]研究发现MG与胸腺瘤的发生有密切关系，目前胸腺瘤致MG的机制仍不完全清楚，但胸腺瘤相关的MG患者血浆中出现高水平的anti-IFN-I(抗干扰素-1)中和抗体，推测其机制与病毒感染有关。郑晓芬等[30]发现，MG患者伴发胸腺瘤比率为31.8%。胸腺切除术适用于任何年龄的伴有胸腺瘤MG患者、全身型女性MG患者及药物治疗困难者。胸腺切除术为非胸腺瘤MG多学科治疗的一部分，胸腺切除术治疗MG是有效和安全的。但Huang等[31]研究结果表明，伴有胸腺瘤肌无力患者和非胸腺瘤MG患者，手术时2组患者平均年龄基本一致，对改善肌无力效果类似。

2.3.2胸腔镜胸腺切除术

近年来，随着胸腔镜技术的发展和成熟，胸腔镜手术以其创伤小、恢复快等优势，已成为多数胸外科医生首选的治疗方法。Christison Lagay等[32]研究认为，胸腔镜胸腺切除术为青少年进展性、药物难治性MG患者提供了一种安全、有效的辅助治疗，与传统开胸胸腺切除术相比，其围术期并发症少，但在中、长期治疗改善大多数患者肌无力的症状上，2种方法相当，且有近50%患者处于无症状状态。但在手术时间的选择上仍有争议。

2.3.3机器人胸腺切除术

Ismail等[33]认为对于边界清楚的胸腺瘤，机器人胸腺切除术是安全的，且短-中期效果优越。机器人胸腺切除术适合于大多数MG患者或胸腺瘤患者，由于其创伤小，不良反应少，已越来越受到人们的关注。随着科技的进步，其比传统的手术治疗具有更大的潜力。

2.4干细胞移植治疗

干细胞移植治疗近年被应用于全身型MG和MG危象患者。刘红艳等[34]研究认为干细胞移植可调节机体的免疫系统，从而降低血清AChR-Ab水平，抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的表达，为治疗MG提供了重要的理论依据。Yu等[35]研究认为人类骨髓间质干细胞(hMSC)移植能减轻实验性自身免疫性MG大鼠模型临床症状，其潜在的机制可能为hMSC与T淋巴细胞直接接触，上调T淋巴细胞的表达水平，并能分泌一些具有生物活性细胞因子有关。hMSC还能调节其他免疫细胞如自然杀伤细胞、树突状细胞和B细胞的功能。目前骨髓干细胞移植治疗难治性MG还处于临床探索过程。

3　展望

尽管目前治疗MG的方法较多，但还没有一种方法可适用于所有的MG患者，没有一种治疗手段单独使用就能够很好地治疗MG患者并获得稳定而持久的疗效，尤其对于全身性难治性MG患者，应根据患者情况选择个体化的治疗方法。但是，随着广大医务工作者对MG研究的不断深入，MG的治疗方法会日益成熟，会不断地为MG患者提供更多、更好的治疗方法。

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(责任编辑：钟荣梅)

2015-10-24

R746.1

A

1009-8194(2016)07-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.07.039