强直性脊柱炎合并骨质疏松症的病因和影像学研究进展*

邱冬妮 黄闰月 谭希 何羿婷#

（1广州中医药大学2015级博士研究生广东广州 510403；2广东省中医院广州 510400；3广州中医药大学2015级硕士研究生广东广州 510403）

强直性脊柱炎合并骨质疏松症的病因和影像学研究进展*

邱冬妮1黄闰月2谭希3何羿婷2#

（1广州中医药大学2015级博士研究生广东广州 510403；2广东省中医院广州 510400；3广州中医药大学2015级硕士研究生广东广州 510403）

强直性脊柱炎；骨质疏松；病因；影像学

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种进展性的慢性炎症性骨关节病，主要影响脊柱、骶髂关节及髋关节等中轴关节[1]。骨质疏松症（Osteoporosis，OP）作为AS的一个公认的重要并发症[2～4]，在早期病情较轻的阶段已可能导致脊柱骨折和进展性的脊柱破坏[5～6]。尽管很多慢性炎性骨关节病都可能出现骨质疏松，但AS有其自身特点：发生广泛性骨质疏松同时伴有脊柱周围软组织骨化及新骨生成[7]。AS患者骨质疏松发生率高，患者在青、中年阶段发病早、中期就已出现腰椎和股骨骨密度（Bone Mineral Density，BMD）的减低，可导致脊柱骨折、后凸畸形及神经功能损害等并发症，严重影响患者生活质量[8]。AS患者合并OP的发病机制已在细胞学及分子生物学水平上有较深进展，本文就近年来AS患者骨质疏松的病因学及影像学诊断进展进行综述。现报道如下：

1 AS合并骨质疏松的发病机制

1.1 炎症相关性目前前瞻性的AS合并骨质疏松症的OP率为21%和25%[9]，病因未能明确[10]。公认为系统性和髋关节局部的炎症所致疼痛、炎症反应引发破骨活动增强，早期髋关节长期的疼痛限制活动导致废用性骨质疏松症是其主因。早期AS患者MRI及病变免疫组织学研究发现，软骨与骨交界区有大量分泌TNF-α的T细胞和巨噬细胞浸润，并发现TNF-α及TGF-β mRNA而非IL-1表达水平的升高，说明TNF-α参与了AS的发病。此外，AS患者TNF-α与IL-6水平明显升高，与疾病活动程度有相关性，在高水平TNF-α的条件下，骨分解代谢增强，从而导致OP。Haroon[11]关于TNFi的系统性评价表明，TNFi能增加AS患者腰椎和髋关节的骨密度，并维持股骨颈的骨密度，疾病活动进展期身体的状况以及Vit D的新陈代谢，是增加BMD的潜在机制，Vit D水平与骨质疏松症的病理生理机制相关。近年发现即使在早期无明显活动减退的患者中也出现明显的骨质疏松症。现阶段大多数研究认为，AS患者肌腱附着点和滑膜炎症引起的骨吸收的增强，可能是导致骨质疏松症的主因。

1.2 AS患者的骨密度特点AS的BMD与提高的炎症因子如CRP、ESR、IL-6及TNF-α相关[12]。Muntean等[13]则从反面否定了BMD与疾病活动程度和病程相关。因此，长期的随访结果助于明确BMD与疾病活动程度之间的关系，需大样本的追踪回访。此外，孔维萍等[8]对1 051例患者行DXA检测后发现，AS患者在青、中年阶段及发病早、中期已出现腰椎和股骨BMD的减低；AS合并骨质疏松的发生与疾病炎症活动度、骶髂关节炎症程度相关。Rossini等[14]和Kwon等[15]推测骨质丢失与Wnt信号通路相关，特别是与之相关的抑制因子DKK1。骨量减少和骨质疏松是强直性脊柱炎常见的双向并发症，Klingberg等[16]观察了204例AS病人，有21%的患者有骨量减少，44%的患者患有骨质疏松症，研究指出，年龄小于50岁的年轻患者，5%BMD低于同龄预期值。

1.3 AS患者的骨免疫学特点2000年，“骨免疫学”[17]里提出联系骨代谢与免疫系统的关键信号传导通路为RANKL/RANK/OPG系统，它直接调节破骨细胞的形成和功能，主要由细胞核因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of NF-κB Ligand，RANKL）、细胞核因子κB受体活化因子（Receptoractivator of NF-κB，RANK）和骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）组成。成骨细胞和破骨细胞的不平衡，最终导致了骨质疏松症。成骨细胞分别产生负调控的破骨细胞生成受体RANKL和正调控RANKL的OPG[18]。负调控因子RANKL有两种存在形式：膜结合型（mRANKL）与游离型（sRANKL），mRANKL在成骨细胞前体细胞和成骨细胞的细胞膜上有表达，sRANKL主要由激活的T细胞所分泌，mRANK则在破骨前体细胞膜表面表达。而OPG则由骨髓基质细胞、成骨细胞、B淋巴细胞或者树突细胞或干扰素γ及IL-3、IL-4、IL-10及IL-12产生分泌[19]。当RANKL与RANK结合，激活破骨前体细胞使之分化成为成熟破骨细胞，增强了骨吸收。OPG能竞争性地干扰两者结合，抑制破骨细胞的成熟和分化，从而阻止骨破坏。而炎性激活的T细胞直接或非间接地增加了RANKL的表达，与此同时，骨保护素OPG的显著降低使RANKL/OPG增高，促进破骨细胞活性，诱导破骨细胞特殊基因如酸性磷酸酶，降钙素和组织蛋白酶K产生[20]，加速了骨破坏[21]。此外，炎症因子如IL-6及TNF-α[22]也抑制了成骨细胞的功能，共同造就了OP。

有研究发现，AS患者的T细胞内的RANKL合成明显增加，外周血OPG水平降低，且BMD与OPG水平相关。与仅评估RANKL与OPG的水平相比，RANKL/OPG的比值更能反映二者分泌失衡的程度。且合并骨质疏松的AS患者其RANKL/OPG比值更高，且RANKL/OPG比值与影像学损害程度呈正相关[23]。安晓蓓等[24]研究发现，AS组血清sRANKL水平及sRANKL/OPG比值均高于对照组，且sRANKL水平与OPG呈正相关，提示该系统失衡可能是AS骨量丢失机制之一；CD4+T细胞可能通过上调RANKL表达，参与AS破骨细胞分化成熟及骨吸收机制。虽未有直接证据证实AS患者的关节炎症局部有TNF-α上调RANKL水平的现象，但有研究发现，AS骨量丢失与炎症指标呈正相关[25]，因此推测AS的骨量丢失机制可能与局部或整体的RANKL相关。

骨免疫不仅在于RANKL系统的激活，Nakashima等[26]提出，骨骼系统和免疫系统共享了各种各样的细胞因子、信号分子、转录因子和膜受体。益于成骨细胞的功能和存活的因子有骨形成蛋白，转化生长因子-β，Wnt信号通路，胰岛素，神经递质，成纤维细胞生长因子和甲状旁腺激素等[27]。通过绑定和追寻细胞内的信号，这些分子激活不同的转录因子如成骨细胞分化的关键因子Runtrelated转录因子2，从而减少骨质流失。总的说来破骨细胞通过上述细胞因子的激活引起系统过激反应，骨吸收因子过度产生，由此引发局部的骨质流失及骨质疏松症。近年来的研究[28～30]对骨骼和免疫系统的生物学和病理学机制做出了重要贡献，也对加速骨质流失引起的炎症性疾病的发病机制及治疗策略有了更多探索。

2 AS影像学技术在AS合并骨质疏松症中的诊断应用

目前为止没有专门针对AS合并OP的影像学筛查指南。据统计，AS合并OP的比例在19%～62%，此差异性原因在于测量BMD的结果可能被韧带骨化、韧带骨赘及椎骨浸润硬化错误性地提升[31]。

2.1 双能X线吸收测定法目前BMD测定法中最常使用双能X线吸收测定法（Dual X-ray Absorptionmentry，DXA）。其辐射量少，适于不同部位BMD测量。世界卫生组织WHO所定义的OP是根据2007年国际临床骨密度学会制定的腰椎后前位DXA所测得的BMD值标准[32]，通常用T值表示。即BMD的T值=（测定值-骨峰值）/正常成人骨密度标准差（S）。青年人T值≥-1.0 S者为正常；-2.5 S＜T值＜-1.0 S者为低骨量（osteopenia，OS）；T值≤-2.5 S者为OP；T值≤-2.5 S且伴有1个部位以上的骨折者为严重OP。常规DXA是对BMD进行二维测量，反映的是面积密度而不是真正的体积，即DXA所测的BMD为扫描区所有骨的总和，不能把皮质骨和松质骨区分开，因此皮质骨及韧带骨赘的存在会使BMD值不准确。

最新的EULAR指南推荐有韧带骨赘的骨质疏松患者使用髋关节DXA[33]。而有学者认为，DXA在进展期病人身上，韧带骨赘形成和韧带骨化的出现模糊了腰椎DXA的检查结果，使其不可靠[32]。骨质流失一般在腰椎上更加明显，而非髋关节，因此髋关节的DXA结果并不能真实反映骨质流失情况。AS晚期患者[34]椎体周围的韧带骨化、钙化，致密的新生骨形成“外壳”，“假性”地提高了局部矿化软组织的骨密度值，致使检测骨密度时，部分AS患者的腰椎骨密度反而增高，但股骨颈及Ward's三角区骨密度仍降低，表明骨质丢失仍在继续。病史较久的AS患者在髋关节出现低BMD，而在腰椎却会有高BMD及相应骨赘形成。因此中晚期的AS患者使用DXA检测髋关节BMD，能避开韧带骨后赘和钙化的干扰，比腰椎后前位DXA更能有效评估OP。与腰椎后前位DXA相比，腰椎侧位DXA可避开AS特征性韧带骨赘、韧带钙化及关节面融合的干扰，对于骨小梁丰富的椎体，该方法测量BMD更为灵敏，但测值会偏低[16]。

2.2 定量CT定量CT（Quantitative Computed Tomography，QCT）能分别测量骨松质和（或）骨皮质的密度，而不受椎体侧缘及后缘骨皮质或韧带钙化的影响[35]，是唯一能准确评估晚期AS患者椎体骨质疏松的方法，除此以外，QCT还可以测量腰椎以外任何部位松质骨和（或）皮质骨的BMD，对评估AS病人髋关节的BMD具有重要诊断价值。但QCT需在常规CT的基础上加以体模扫描，操作复杂，且无法评估检查前未使用过体模的患者的BMD，临床使用受到一定限制。近年出现无体模法QCT，可为诊断AS患者的OP提供有用信息[36]。

2.3 MRI动态增强MRI（DCE-MRI）是以快速和超快速成像为基础，研究组织微循环的影响检查方法。国内研究发现[37]，骨量检查及OP患者股骨近端血液灌注低于常人，DCE-MRI可观察此处血流异常来预测OP发生。但增强MRI属有创检查，合并诸多并发症。MRI可以显示关节旁骨髓脂肪沉积，为骨质疏松前期诊断提供依据[38]。此外，用H-MRS对骨髓脂肪进行半定量分析，从分子水平无创性的反映骨组织的代谢变化，可间接评价OP及脆性骨折。但Resorlu等[39]提出，受局部和整体性的肌肉炎的影响，MRI为AS提供了有价值的结果但却不适于诊断BMD。

2.4 DXA/CT/MRI对于椎骨骨折比较AS通过慢性的炎症过程改变了脊柱生物力学的特性，从而导致了椎骨的骨质流失和骨破坏，进一步出现新骨重建，多级进程导致骨质的结构性破坏，致使在较小的损伤下也可发生椎骨骨折。国外学者提出，AS患者轻微创伤后更易出现脊柱骨折和脊髓损伤，尽管症状轻微，早期也应推荐做全脊柱CT或MRI[40]。QCT可细微的显示出椎骨骨折，而MRI是脊髓损伤的可考虑的检查方法，是CT排除诊断之后可信赖的疑似病例的选择。此外，它显示了整个脊柱CT检查的价值，进一步评价脊柱骨折机制上的重要作用。至今为止，没有针对急性骨折的AS影像学对比研究。有研究认为[41]，小创伤后造成的脊柱骨折，常规的物理检查和DXA和CT扫描结果都表示阴性时，应保持高度怀疑，考虑使用MRI排查。然而至今还没有令人信服的研究表明，MRI比CT对于诊断急性脊柱骨折更敏感。

3 讨论

作为AS的重要并发症，骨质减少症以及OP被越来越多的学者所重视[42～43]，骨质的丢失可发生在疾病的早期与炎症的进展相关，独立于脊柱灵活性和运动之外。在AS病人身上可能表现为矛盾的、同时存在的过度的骨质增生和OP，提示了不相称的骨重建和骨吸收过程。AS有患有OP和骨折的高风险，病程越长，风险越高，但针对AS合并OP的影像学筛查标准有待于进一步研究。AS患者合并OP的发病机制已在细胞学及分子生物学水平上有所进展，对于临床预警和治疗都提供了重要理论依据。目前传统的前后位DXA仍旧是诊断OP的常用方法，临床可考虑同时使用侧位DXA加以评测。QCT可以真实反映AS患者骨松质和骨皮质的骨量变化，因体模影响临床运用受到限制。此外，无体模法QCT作为新兴的检测手段，效果有待进一步观察。MRI可为前期骨质疏松的诊断提供依据。

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R593.23

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.12.049

2016-10-21）

国家自然科学基金（编号：81273736）

#通讯作者：何羿婷，hyt39402@126.com