32P胶体放射性滑膜切除术在血友病性关节炎治疗中的应用进展

孙利，姜文学

(1.天津医科大学研究生院，天津　300070；2.海洋石油总医院骨科，天津　300452；3.天津市第一中心医院骨科，天津　300070)



综述

32P胶体放射性滑膜切除术在血友病性关节炎治疗中的应用进展

孙利1，2，姜文学3*

(1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.海洋石油总医院骨科，天津300452；3.天津市第一中心医院骨科，天津300070)

血友病是一组因为缺乏凝血因子而导致凝血功能障碍的性联隐性遗传性出血性疾病。由于凝血因子缺乏，患者自幼年起关节、肌肉等部位反复因轻微外伤或自发出血，其中以关节出血最为常见。血友病性关节炎是血友病患者关节腔频繁出血引起滑膜炎症、肿胀，软骨退行性变，继而关节出现纤维化损害，导致关节挛缩，关节变形及关节炎，并依次出现肌肉萎缩、运动受限、骨质疏松和残疾。最常见的受累关节依次为膝、踝、肘关节[1-4]。

由于血友病的特殊性，血友病性关节炎治疗方法的选择受关节炎所处阶段、关节受累严重程度、疼痛、活动度、凝血因子需求量等因素的影响，关键在于及早去除增生的滑膜，切断关节出血-滑膜增生-关节出血的恶性循环，阻止关节腔内反复出血[5-6]。早期干预关节出血是有效预防血友病性关节炎的关键所在。

控制关节出血治疗方法很多，包括补充凝血因子，开放性手术，关节镜，化学性或放射性同位素滑膜切除术及关节置换等方法[7-8]。补充凝血因子的保守治疗方法目前一般采取凝血因子替代治疗，以控制急性关节内出血或大的组织出血，理想的凝血因子水平应保持在正常水平的25%～50%。此方法疗效有限，并不能从根本解决滑膜增生及阻止滑膜出血问题。开放性手术和关节镜采取切除增生滑膜以达到治疗目的，控制出血，费用昂贵，住院时间较长，均需输入大量的凝血因子。开放性手术术后瘢痕可能造成关节活动较术前减少，而关节镜手术局限于大关节。化学性滑膜切除术是在关节腔内注射化学药物如激素、利福平等，操作简单，凝血因子补充量少，但控制出血效果欠佳，疗效时间短，术后常出现疼痛，可导致一定程度的功能丧失和强直，且反复注射易导致腔内感染。关节置换可以彻底切除滑膜，预防关节出血，解决疼痛，改善关节功能，主要应用于膝关节。放射性滑膜切除术治疗关节滑膜炎应用时间较长，最初应用于类风湿关节炎，于1971年开始应用于血友病滑膜炎的治疗[5，9]。我国最早于2000年由上海瑞金医院采用188铼-硫化铼治疗了7 例患者10个关节慢性血友病滑膜炎。北京协和医院于2001年应用32P胶体放射性滑膜切除术治疗12 例患者13个关节慢性血友病性滑膜炎。近年来由于32P胶体放射性核素具有一些优势且获得相对容易，因此32P胶体放射性滑膜切除术治疗血友病性关节炎被大家广泛应用。

1　治疗机制

放射性滑膜切除术是慢性滑膜炎的一种治疗方法，它通过向关节腔内注入放射性核素，使其被内部的吞噬细胞吞噬，均匀的分布于滑膜表面，随着放射性核素衰变，被吸收的核素作用于滑膜，然后释放的β粒子导致滑膜凝固坏死和细胞塌陷[10]。其他观点认为放射性滑膜切除术利用放射性核素衰变过程中释放的β射线破坏炎性滑膜及血管翳，使关节滑膜的结缔组织纤维化，达到滑膜切除减少出血的目的[11]。

通过电离作用和β粒子的能量传递，生物大分子被影响，化学键被破坏，结构和功能发生改变，因此滑膜细胞被杀死。β粒子也影响到生物小分子，各种自由基被制造出来，细胞毒作用于这些自由基在放射性滑膜切除术中起到另一个重要作用。一项研究发现β射线破坏氢键，摧毁DNA和RNA的二级、三级分子结构，然后损坏生物组织。这些被β射线照射的细胞核和细胞溶质出现肿胀和核固缩，染色质凝集或者碎裂，细胞膜溶解，以至于滑膜炎症得到根除。然而，放射性化膜切除术真正的机制仍然不明确，射线的生物学影响在物理、化学以及生物学应答上是一个共同作用的复杂过程[12]。

放射性滑膜切除术主要优点在于治疗创伤小，疗效明显，性价比高，并发症少。治疗前后需要凝血因子的数量少，患者无需住院或仅需住院2～3 d，注射后关节制动1～3 d即可恢复正常的生活工作，很少出现关节活动度明显受限。其并发症的发生率低，仅有个别患者出现一过性注射部位疼痛，关节急性或亚急性炎症反应等[4，7-8，13]。但此治疗仅能减轻关节内出血的程度和频率，并不能从根本上阻止关节活动度的减少及关节破坏的进展[4-5]。

2　核素选择及32P特性

1952年198金胶体首次被应用于放射性滑膜切除术，但结果并不理想。目前临床应用于治疗血友病慢性滑膜炎的同位素有198金、188铼、90钇及32磷等[14]。一种核素并非适用于所有关节，不同关节对核素种类及其剂量要求不同，例如90钇胶体只适用于膝关节。放射性同位素的选择需要考虑到以下几个因素：核素胶体颗粒的大小、散发形式、半衰期及治疗关节的大小。单纯释放β射线的同位素是最佳选择，因为它可以避免身体的其他部位暴露在射线的照射下，能够释放足量的β射线清除滑膜，但不能穿透和毁坏关节软骨及皮肤，而核素的半衰期需满足清除滑膜的作用时间。核素胶体的大小必须满足能够被白细胞吞噬，并且能够进入滑膜，大的胶体颗粒具有较低的渗漏风险从关节间隙进入周围淋巴结[15]。32P胶体具有下列优势使其在临床中广泛应用[10，16-17]：胶体颗粒相对较大，降低了关节外及血循环同位素渗漏的可能性；半衰期相对较长，约14 d，使同位素的能量逐渐释放，降低了过度急性炎症的危险；仅产生穿透力强的β射线而不产生γ射线，且作用射程约2～3 mm，从而减少了同位素潜在的危害，减少并发症的发生。

3　适应证

核素滑膜切除术适用于以下情况：慢性滑膜炎伴反复关节出血；。经3～6个月的保守治疗，仍反复出现关节内出血(大于3次/6个月)；关节功能尚好且无明显的影像学改变，即关节病变Ⅰ～Ⅲ级。Ⅳ级病变时一般不主张行核素滑膜切除术[3，6，9]，但对于一些拒绝开放性手术治疗的患者，也可考虑行此项治疗，关节软骨尚未受累者的疗效较好[6]。当经过3次以上核素滑膜切除术仍不能阻止滑膜炎进展时，应考虑应用开放性手术或经关节镜滑膜切除术[4，6]。对于慢性血友病性滑膜炎急性期患者，临床表现关节内积血多，肿胀明显，此治疗慎用。

4　疗　　效

血友病性关节炎放射性同位素滑膜切除术的有效率为60%～100%[5-6，13，18]，不同文献报道不一，可能和临床患者的筛选条件不同有关。80%放射性滑膜切除术患者关节活动度、关节腔出血有所改善，凝血因子用量及频率均有所减少。它可有效控制关节腔出血，特别是对于尚未出现明显影像学改变的早期病例[9]。一般关节影像学表现为Ⅰ～Ⅲ级者应用此项治疗疗效较好，Ⅳ级病变患者也具有一定疗效，但不及前者。

血友病性关节炎中膝关节发病率占第一位，由于系大关节，因此32P胶体推荐注射剂量成人为1.0 mCi，其余关节为0.5 mCi，儿童减半为0.5 mCi[4，6，9]。徐瑞焱等[18]治疗17 例患者的19 例关节，平均随访11个月，有效率为89.5%。Mortazavi等[19]治疗46 例患者的55 例关节，平均随访31个月，其中3 例关节重复注射，77%患者关节出血频率降低50%以上，总有效率达83%。Silva等[20]报道130 例关节行32P放射性滑膜切除术，平均随访36.5个月，初次和重复治疗的有效率分别为80%和62%。Mathew等[21]应用32P放射性滑膜切除术治疗17 例血友病性关节炎，15 例关节出血频率减少50%以上。

5　并发症

32P胶体放射性滑膜切除术主要不良反应及并发症包括：a)针道渗漏：针道渗漏多发生在操作过程不严格，出现针道渗漏，造成针道周围皮肤炎症，乃至皮肤坏死。32P胶体关节腔注射完毕后，需用地塞米松冲洗针道，完毕后并加压包扎，一般制动24～48 h，1周内禁止剧烈活动，避免在针道未愈合之前剧烈活动时关节腔压力增高出现针道渗漏。b)关节肿胀、疼痛：有少数患者在32P胶体关节腔注射完毕后出现关节肿胀、疼痛或关节肿胀、疼痛较注射前加重，可能是因为在关节注射操作过程中穿刺到关节骨面或滑膜，导致关节出血造成，这些症状多能在关节制动后或术后1周消失。c)关节出血次数增加：有极少数患者在接受32P胶体放射性滑膜切除术后出现出血次数增加，可能与术后患者未严格遵从医嘱制动有关。但有些患者严格遵守医嘱制动，仍出现术后出血次数增加，查阅多篇相关文献具体原因不明。d)影响生长发育：32P胶体核素具有放射性，对于处在生长发育过程中的患者行32P胶体关节腔注射后，会导致骨骺受到核素照射，可能会影响未成年人骨骼生长发育，因此接受32P放射性滑膜切除术治疗患者的最低年龄尚无明确统一意见。但32P胶体释放的β射线的穿透力约2～3 mm，在大部分关节都不能到达关节骨骺，因此影响生长发育的可能性不大。放射性滑膜切除术治疗血友病性关节炎已应用40余年，据国外多篇文献报道未发现加速或阻滞骨骺融合，引起骨骼异常生长的证据[6，9]。e)致癌作用：32P胶体放射性滑膜切除术虽已在临床应用多年，但仍存在潜在致癌的可能，因此在未成年人尤其是儿童患者应当慎用。多研究中心通过淋巴细胞培养进行基因方面的研究发现，存在与核素滑膜切除术相关的基因改变，但这种改变是暂时的，在其他疾病或应用普通治疗的患者中也可以发现，数年后可以消失[4]，这种情况多发生于核素治疗时出现关节渗漏的患者。一项关于应用放射性滑膜切除术治疗的患者肿瘤发生率的回顾性队列研究表明，和同期背景人群比较，应用放射性滑膜切除术患者致癌风险并没有增加(SIR 0.96)。这项研究为这一治疗的安全性提供了一些指征，但对于较小年龄患者还需要更多的评估[22]。多篇文献报道对接受放射性滑膜切除术患者长期随访均未发现有明确证据证明致癌风险增加[23-25]。

综上所述，32P放射性滑膜切除术治疗血友病性关节炎具有方便、有效、安全、恢复快及性价比高的优点，可明显提高患者的生活质量，且此治疗方法操作简单，核素获得相对容易，对于有适应证的患者，是一种最佳的选择，值得推广。

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文章编号：1008-5572(2016)07-0616-03

中图分类号：R684.3

文献标识码：A

收稿日期：2015-11-26

作者简介：孙利(1980- )，男，主治医师，天津医科大学研究生院，海洋石油总医院骨科，300070。

*本文通讯作者：姜文学