房颤合并肺部感染患者治疗过程出现不良反应一例

赵永峰，王　仙

荆州市第一人民医院a.血液内科，b.药学部，湖北 荆州434000



·短篇报道·

房颤合并肺部感染患者治疗过程出现不良反应一例

赵永峰a，王仙b*

荆州市第一人民医院a.血液内科，b.药学部，湖北 荆州434000

[摘要]1例78岁房颤合并肺部感染患者，在其治疗过程中出现咯血，通过对患者相关治疗药物的分析，推测其咯血原因系华法林可能与胺碘酮、伏立康唑发生药物相互作用所致，并对相关文献证据进行了探讨。

[关键词]华法林;不良反应;肺部感染;房颤

1病例介绍

患者，女，78岁，因“咳嗽、咳痰4 d，伴发热3 d”于2014年5月6日入院。既往房颤病史5年余，因“短暂性脑缺血发作”住院2次，目前口服华法林抗凝治疗1年余。入院查体：T 36.8 ℃，P 126次/min，R 29次/min，BP 132/78 mmHg，患者神志清楚，轮椅推入病房，查体合作，全身皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射存在，颈软，右下肺呼吸音明显减弱，双肺可闻及湿啰音，心率126次/min，律不齐，房颤心律，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹部平软，肝脾肋下未及，双下肢无凹陷性浮肿，四肢肌张力正常，生理反射存在，未引出阳性病理征。入院诊断：①肺部感染，②房颤。入院后予以抗感染(万古霉素+哌拉西林他唑巴坦)、化痰(氨溴索)、转复心律(胺碘酮)、强心(地高辛)、抗凝(华法林)等治疗措施，华法林口服剂量为2.5 mg qd；急查心电图符合房颤心电图，心室率不规则。入院5 d患者咳嗽、发热无明显好转，体温仍波动在39 ℃左右，胸闷、喘息症状加重，加用伏立康唑抗真菌治疗及甲强龙抑制炎症反应；调整治疗后体温正常，但痰量无明显变化；第15天停用万古霉素、哌拉西林他唑巴坦，使用利奈唑胺联合亚胺培南西司他汀抗感染治疗；第16天患者出现咯血症状，为鲜红色血液，伴气促、胸闷；第17天停用华法林，并使用维生素K止血治疗，第17~18天监测INR 3.37、3.28；考虑患者出血的原因系华法林可能与胺碘酮、伏立康唑发生药物相互作用所致，但考虑患者使用胺碘酮的必要性，于第19天停用伏立康唑,重新使用华法林1.25 mg抗凝治疗，监测INR 2.13。第20~33天患者未再发生咯血症状，严密监测INR变化，波动在2.41~2.92之间，但患者最终因疾病进展合并重症心力衰竭死亡。

2讨论

该患者既往有房颤病史，长期使用华法林抗凝治疗，入院前华法林的使用剂量为每日2.5 mg，住院治疗的16 d开始出现咯血，17 d停用华法林并使用维生素K治疗后于19 d缓解，17、18、19 d监测INR 3.37、3.28、2.13；19 d停用伏立康唑，并重新开始华法林的治疗，华法林进行减量为1.25 mg，严密监测INR的变化，波动在2.41~2.92之间，患者未再发生咯血及其他部位的出血。通过上述咯血发生及治疗过程分析，患者咯血的发生系华法林药物浓度升高、INR值升高所致。患者已使用华法林抗凝治疗1年余，基本已处于稳定抗凝阶段，考虑其他药物与华法林发生药物相互作用致体内药物浓度升高可能性较大。回顾性分析患者入院1~16 d的药物使用情况，参考《华法林临床应用专家共识》[1]，使用的药物万古霉素、哌拉西林他唑巴坦、夫西地酸、氨溴索、胺碘酮、地高辛、米立农、伏立康唑等药物中，与华法林可发生药物相互作用，并导致INR升高，增加出血风险的有伏立康唑、胺碘酮，且两个药物为高度可能，并根据华法林抗凝治疗出血风险HAS-BLED评分系统，该患者具有高血压、脑卒中、老年3个危险因素，评分为3分，出血风险增高。患者19 d停用伏立康唑，并降低华法林使用剂量后咯血停止。通过上述治疗过程，分析患者出血的发生系华法林可能与胺碘酮、伏立康唑发生相互作用所致，但无法判断为哪个药物引起。

华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的3倍以上，因此研究S型华法林更具有临床意义，S型华法林主要通过肝脏CYP2C9酶代谢，CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢，半衰期延长，抗凝作用增强[2]。查阅相关文献，国内外均有关于华法林与胺碘酮发生相互作用而引起INR值升高的报道。其中罗晓媛[3]、徐建华[4]的研究均发现，华法林与胺碘酮联合用药后引起INR值升高，两者的研究均报道两药联用后的1周内发生了INR值的升高。同样，国外的一项纳入866例患者的大样本研究结果证明，联合使用胺碘酮的患者华法林维持剂量显著降低[(23.8±11.3)mg/周，(29.5±14.3)mg/周，P<0.001)，联合使用胺碘酮的患者具有较高的INR/剂量[(0.71±0.02)/mg,P=0.001][5]。McDonald等[6]使用液相色谱-电喷雾正离子源串联质谱法(LC-ESI+MS/MS)对73例接受胺碘酮与华法林患者的血浆中药物浓度进行定量分析，发现N,N-双脱乙基胺碘酮为导致药物相互作用的主要产物，在增强华法林抗凝作用中起重要作用。国内尚未发现华法林与伏立康唑发生药物相互作用引起出血的报道。Yamamoto等[7]通过对29例同时使用华法林与吡咯类抗真菌药物的INR监测值的回顾性分析表明，5例联合使用伏立康唑的患者INR均值显著增加，由1.95增加至2.89(P<0.05)，其中2例联合给药的患者在联合用药后的第2天,INR值增加至联合用药前的172%，联合给药后的第3天增加至167%，1例患者不得不停用华法林；建议在联合使用华法林及伏立康唑的1周内需严密监测INR的变化。伏立康唑为体内CYP2C9的弱抑制剂[8]，这可能为伏立康唑与华法林发生相互作用的原因。

该患者住院过程中发生咯血，考虑因药物相互作用致华法林剂量累积、INR值升高所致，因此对于使用华法林的患者，除考虑遗传因素、疾病状态、食物等影响其抗凝效果外，需重视药物相互作用影响其抗凝作用的可能，临床医生及药师需重视对患者药物使用期间抗凝强度INR值的监测，并在临床实践中对患者做好血栓栓塞及出血风险评估，从而能够安全、有效地使用华法林。或遵《非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议》[9]对于使用华法林发生出血或INR值不稳定的患者，可选择固定剂量、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用很少的新型口服抗凝药物，如Ⅹa抑制剂、Ⅱa抑制剂。

参考文献：

[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52(1)：76-82.

[2]向栋,韩勇.华法林个体化抗凝治疗的药学监护[J].医药导报，2014,33(5)：682-683.

[3]罗晓媛，季波，吴新荣.胺碘酮与华法林相互作用致INR值异常一例[J].海南医学，2010,21(23)：86-87.

[4]徐建华，邹颖.胺碘酮可增强华法林的抗凝作用分析[J]. 南通大学学报(医学版),2012,32(3)：243-244.

[5]Santos PC,Soares RA,Strunz CM,et al. Simultaneous use of amiodarone influences warfarin maintenance dose but is not associated with adverse events[J].J Manag Care Pharm,2014,20(4):376-381.

[6]McDonald MG,Au NT,Wittkowsky AK,et al.Warfarin-amiodarone drug-drug interactions:determination of [I](u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolites[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(4):709-717.

[7]Yamamoto H,Habu Y,Yano I,et al.Compariso,the effects of azole antifungal agents on the anticoagulant activity of warfarin[J].Biol Pharm Bull,2014,37(12):1990-1903.

[8]FDA. Guidance for Industry:Drug interaction studies-study design,data analysis,implications for dosing,and labeling recommendations[EB/OL].[2014-12-27]http://www.fda.gov/downloads/-Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf.

[9]中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J].中华心血管病杂志，2014，42(5)：362-369.

Adverse reaction occured in the treatment of a patient with atrial fibrillation and pulmonary infection ZHAO Yong-fenga,WANG Xianb*(a.Department of Hematology,b.Department of Pharmacy,The First People′s Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)

[Abstract]Hemoptysis occured in the treatment of a patient with atrial fibrillation and pulmonary infection who was 78 years old.We supposed that hemoptysis could be induced by drug interactions of warfarin with amiodarone and voriconazole by analyzing related therapeutic drugs,and literatures.

Key words：Warfarin;Adverse reaction;Pulmonary infection;Atrial fibrillation

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601034

*通信作者

收稿日期：2015-05-28