苯妥英的遗传药理学进展

王丽萍，雷家川，郭咸希，宋金春

武汉大学人民医院药学部，武汉 430060



苯妥英的遗传药理学进展

王丽萍，雷家川，郭咸希，宋金春

武汉大学人民医院药学部，武汉 430060

[摘要]目前研究认为基因多态性是抗癫疒间药物苯妥英个体差异的重要原因，基因多态性导致癫疒间患者个体出现不同的苯妥英药理、毒理作用。随着遗传药理学的不断深入研究，研究者对苯妥英用药有了新的认识。本文介绍了苯妥英的遗传药理学研究进展。

[关键词]苯妥英；基因多态性；MDR1(ABCB1)；CYP2C9；SCN1A；SCN2A；HLA-B；MTHFR

0引言

癫疒间是最常见的神经系统疾病，发病率为0.5%~1.0%,严重影响人类健康[1]。抗癫疒间药物可以有效控制癫疒间的发作，然而仍有20%~30%的顽固性癫疒间患者应用抗癫疒间药物不能达到有效的治疗效果[2-3]。随着生理学、药理学、基因组学和遗传学等迅速发展，形成的交叉学科—遗传药理学逐渐应用在癫疒间治疗中，遗传药理学可以降低40%~50%癫疒间患者因使用抗癫疒间药物所致的不良反应或癫疒间控制不良，对治疗癫疒间的用药选择和用药剂量具有重要意义，现以一线癫疒间用药苯妥英为例进行阐述[4-5]。

1苯妥英的化学结构、药物代谢动力学

苯妥英(PHT)又称大仑丁，化学名称5，5-二苯基乙内酰脲，是抗癫疒间的一线用药，主要用于全身强直性痉挛性发作和部分性发作[6]，通过结合到电压依赖性钠离子通道的α-亚基调控离子通道而发挥抗癫疒间的作用[7]。口服苯妥英，在小肠被P-gp转运吸收入血，在血中与白蛋白和α1酸性糖蛋白结合分布于血液中，随血进入肝脏中，主要通过CYP450羟基化代谢为芳烃氧化物5-(4’-羟基)-5-苯基-乙内酰脲(HPPT)，2%~5%原型经过肾脏排泄至体外。CYP450的90%由CYP2C9代谢，剩下的10%由CYP2C19代谢[8-9]。

2与苯妥英相关的基因多态性

苯妥英的治疗窗狭窄，仅为10~20 μg/mL，药物剂量与其药物代谢动力学成非线性关系，PHT血药浓度小于最低有效剂量10 μg/mL时，按照一级动力学代谢，当血药浓度超过10 μg/mL后，则按照零级动力学代谢，当个体差异大，体内若不能及时羟基化会发生苯妥英中毒，这可能与代谢功能的遗传缺失有关[10-11]。

2.1转运体PHT在体内主要通过P-gp转运，P-gp影响PHT的吸收、分布，进而影响PHT的口服生物利用度和药效。P-gp蛋白由位于染色体7q21.1上的基因ABCB1/MDR1编码，主要分布在多药耐药肿瘤细胞、分泌脏器以及各种屏障中，如肠粘膜细胞的顶膜、肝脏中的胆小管、肾近曲小管刷状缘侧、血-脑屏障和血-组织屏障的毛细血管内皮细胞的腔表面等，用于转出疏水性物质,如PHT等[12-13]。MDR1的突变影响P-gp的表达量和功能，目前研究较多的突变位点是1236C>T、2677G>T、3435C>T。Kerb等[14]证实，携带有3435位突变的健康人服用低剂量PHT后，其P-gp的蛋白表达量显著升高，Simon等[15]也发现，2677位突变的健康人服用低剂量的PHT,其P-gp的蛋白表达量显著升高。P-gp的表达量和功能与PHT在小肠内的吸收和脑内靶点的血药浓度有关，当P-pg在小肠和血脑屏障中呈高表达时，即使给予高剂量的PHT，其血药浓度仍然低于最低有效浓度，发生癫疒间耐药性。3435CC野生型纯合子患者的P-gp表达量在十二指肠的表达量比TT基因型携带者高2倍；而药物的吸收与P-gp的表达呈负相关[16]；Simon等[15]发现，2677TT和3435TT基因型与野生型纯合子相比，降低了小肠部位P-gp蛋白的表达量，相应的PHT血药浓度较高，若癫疒间患者携带突变型等位基因可降低给药剂量。由于健康人中P-gp在脑毛细血管内皮细胞中有表达，限制PHT由血液进入脑组织或将已进入脑内的PHT排出到血液，保护脑组织不受外源性物质入侵，PHT只有透过血脑屏障达到一定浓度才能发挥预期疗效，因此，P-gp的活性和表达量决定了患者对PHT是否耐受。有研究表明，难治性患者脑内的MDR1 mRNA表达量是正常人的10倍，P-gp过度表达造成PHT血药浓度降低，影响PHT药效发挥，导致耐药性发生[17-19]。3435CT和TT携带者的MDR1在脑的内皮细胞过量表达，可将PHT由内皮细胞转运至血液中，导致PHT在脑内的浓度下降，癫疒间得不到有效控制，而被P-gp转运至血的PHT导致PHT血药浓度升高；而CC携带者的P-gp表达量比TT携带者低，PHT进入脑内的量更多，PHT血药浓度降低[20-21]。MDR1的1236C>T、2677G>T、3435C>T 3个突变位点存在连锁不平衡，TTT单倍体携带者服用PHT发生耐药性高，当CGC单倍体纯合子携带者服用抗癫疒间药物发生耐药性的可能较低[20,22-23]。目前，MDR1突变与抗癫疒间药物耐药性有争议，与很多因素相关，如研究本身仅关注一个突变位点而不是多个突变位点组成的单倍体；种族差异；另外，细胞毒素、热冲击、辐射、遗传毒性、细胞因子、炎症、生长因子等均可影响P-gp的表达量[24]。

2.2酶PHT的主要代谢酶CYP2C9由位于染色体10q24.2的基因CYP2C9编码，占CYP450酶总量的20%，主要在肝微粒体表达，可代谢多种不同物质。关于CYP2C9的遗传多态性研究较多，汉族人群中主要的两个突变位点430C>T(Arg144/Cys)、1075A>C(Ile359/Leu)分别构成等位基因*2、*3，与野生型(*1)相比，这两个突变位点可降低CYP2C9的代谢活性，且*1、*2、*3代谢能力依次降低，Ramasamy等[25]发现，*2、*3纯合子基因型患者发生严重PHT毒性反应的比率为83%；只有在CYP2C9野生型携带者中PHT剂量/体重给药与毒性的发生呈正相关，而在CYP2C9*2或*3等位基因携带者中PHT按剂量/体重计算给药剂量与未发生毒性反应的患者剂量无明显差异，但其PHT血药浓度水平和毒性发生率明显升高；Weide等[26]发现，携带至少1个等位基因的癫疒间患者服用PHT的剂量比野生型癫疒间患者降低37%即可达到治疗量的血药浓度,提示CYP2C9*2、*3在血药浓度和毒性等PHT相关代谢中的重要作用。而在这两种等位基因中，CYP2C9*3等位基因对PHT的代谢、血药浓度和临床疗效影响最大,由于CYP2C9*3等位基因可降低93%~95%的CYP2C9氧化活性，CYP2C9*2仅降低29%，CYP2C9*3携带者发生PHT毒性反应的几率比CYP2C9*2携带者高3~4倍[26-28]，CYP2C9*3与PHT的皮肤、神经系统不良反应发生也具有强烈的相关性，CYP2C9和2C19的杂合子基因型患者发生PHT毒性更高(OR=21.6)[27,29]。不同等位基因的代谢能力不同，在临床抗癫疒间药物剂量上与经验给药模式有所不同，应将CYP2C的遗传代谢纳入考虑因素。Goto等[30]研究发现，CYP2C9*1/*3基因型癫疒间患者的PHT清除率比CYP2C9*1/*1癫疒间患者减少48%；Ninomiya等[31]研究发现，CYP2C9*1*3和CYP2C19*1*3基因型携带者口服187.5 mg/d PHT，其PHT血药浓度为32.6 μg/mL，远超过PHT有效最高剂量20 μg/mL；Hung等[32]研究证实，CYP2C9*1/*3和CYP2C19*1/*1基因型携带者，为避免PHT体内蓄积发生毒性反应，应给予(4.1±0.9)mg/(kg·d)。遗传药理学上根据CYP2C9的等位基因不同，可分为不同代谢型：野生型纯合子(*1/*1)为快代谢型，*1/*2和*1/*3为代谢型，*2/*2、*2/*3和*3/*3为慢代谢型。这种由代谢酶的基因多态性导致不同个体间存在酶代谢活性不同而出现快代谢型和慢代谢型直接影响PHT的药代动力学。快代谢型患者即使给予足够剂量的药物，其血药浓度仍然不能达到有效治疗浓度，而慢代谢型患者则出现血药浓度过高超出PHT治疗窗而发生毒性反应，加之PHT治疗窗狭窄，易发生不良反应。给予PHT前，应事先对癫疒间患者进行基因多态性检测，确定患者的代谢型，选择适宜的用药剂量，保证恰当的稳态血药浓度，避免PHT不良反应的发生。建议当患者为中间代谢型时，其起始维持剂量应降低25%，后续的维持剂量根据血药浓度检测和药效进行调整；而慢代谢型患者起始维持剂量应降低50%，后续的维持剂量根据血药浓度检测和药效进行调整。由于*3降低代谢能力比*2高得多，因此，建议起始剂量低于建议剂量[26,32-34]。此外，CYP2C9仍有其他等位基因，如CYP2C9*5、*6、*8、*11均可降低CYP2C9酶活性，但在我国人群中很少见[35]，本文不做介绍。

2.3离子通道电压依赖性钠离子通道主要功能是保持神经元的兴奋性，是抗癫疒间药物的作用靶点。电压依赖性钠离子通道主要由α-亚基和β-亚基组成，研究发现，SCN1A的基因多态性与癫疒间的易感性和癫疒间治疗效果相关。α-亚基由4种亚型组成，分别为由基因SCN1A、2A、3A、8A编码的Nav1.1、1.2、1.3和1.6组成，目前研究最多的是SCN1A基因多态性与PHT的关系[7,36-37]。SCN1A3184A>G的点突变与癫疒间的发生具有相关性,这是由于SCN1A A3184G突变电压依赖性钠离子通道的保守序列的苏氨酸转为丙氨酸,影响了钠离子通道的失活功能,去极化时间延长，引发癫疒间[38]；SCN1AIVS5-91G>A点突变与PHT的最大维持剂量相关，AA和AG基因型携带者的最大维持剂量为10~15 mg/L，而GG基因型携带者的最大维持剂量仅为5~10 mg/L,这是由于位于5’端的内含子序列的突变影响了外显子保守序列的剪接，进而影响SCN1A转录，最终改变抗癫疒间药物的药效发挥[37-41]。当SCN1AIVS5-91G>A点突变联合CYP2C9突变时，Sarah等[39]发现，CYP2C9*3/*3/GG、CYP2C9*1/*3/AG、CYP2C9*1/*31/AA携带者的最大PHT给予剂量分别为250、297、377 mg，可见SCN1AIVS5-91G仍需作为重要PHT给药剂量考量因素。研究发现，基因SCN2A与抗癫疒间药物疗效相关。抗癫疒间药物通过降低神经递质释放阻止动作电位的激发，从而遏制癫疒间的发生，SCN2Ac.56G>A突变将精氨酸转为赖氨酸，影响了抗癫疒间药物对生物膜稳定性的作用，从而发生耐药，Ram等[38]发现，PHT耐药性患者的SCN2A56G>A点突变发生频率明显高于PHT有效患者(OR 1.62,P<0.05)。

2.4人类白细胞抗原B(HLA-B)HLA-B是位于6号染色体上的人类主要的组织相容性复合物的基因簇的一部分。HLA-B编码的是细胞表面蛋白，可使免疫系统对自身蛋白与外源性蛋白进行区分。HLA-B与PHT诱发的皮肤不良反应—Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)相关。研究发现，HLA-B*15:02与PHT诱发的SJS或TEN的OR值为4.26(P<0.05),建议若癫疒间患者携带有HLA-B*15:02基因型，需避免服用PHT[34]。

2.5特殊人群使用

2.5.1孕妇癫疒间患者PHT虽然是强直性痉挛的首选药，但在人体和动物实验中均证实PHT具有致癌性、致畸性，因而被列为D级使用药物，孕妇在妊娠期间为控制癫疒间而服用PHT，其胎儿畸形率为30%，更为严重的是，5%~10%的胎儿可能患有胎儿乙内酰脲综合征(FHS),因此，孕妇需权衡PHT药效和发生不良反应的风险。目前发现，EPHX1的基因型与胎儿畸形有相关性。EPHX1是微粒体环氧化物水解酶，母体EPHX1的Y113H和H139R基因突变与孩子患颅面骨畸形具有高度相关性，与野生型相比，EPHX1 113H、EPHX1 139R和EPHX1 Y113/H139的OR值分别为2.43、2.33和0.29(P<0.05)，建议孕妇采用PHT控制癫疒间时，尽量进行EPHX1的基因检测，避免胎儿畸形[42]。

四氢叶酸还原酶(MTHFR)是合成叶酸的关键酶,MTHFRC677T点突变可使酶活性降低、耐热性变低、神经发育迟缓，出现高同型半胱氨酸血症[43]；Dean等[44]发现，母体MTHFR677TT纯合子基因型携带者若服用PHT，其胎儿发生抗癫疒间药物综合征的可能性高，OR值为3.3,若孕妇在妊娠期服用PHT，建议增加叶酸的服用剂量。

2.5.2小儿癫疒间患者小儿癫疒间患者的PHT用药剂量与成人的区别主要在于肝脏中CYP2C9的表达量和活性。在胎儿的前3个月证实CYP2C9的活性仅为成人的1%~2%，随着时间推移，娩出前CYP2C9活性达到成人的30%，出生后到新生儿的5个月内，其CYP2C9的活性个体差异大，从幼儿的5个月~2岁时，CYP2C9的代谢活性可达到成人水平。当然，小于6岁的儿童体内清除PHT能力是成人的2倍。目前对癫疒间患儿PHT的遗传代谢研究甚少，只有1例2岁患儿其CYP*2/*2,CYP2C19*1/*4,给予15 mg/kg PHT即发生PHT毒性反应，因此，癫疒间患儿的给药需密切监控[34,45]。

3结语

目前，临床药物治疗模式多为传统的“一剂一方”经验给药模式，或是按照体重给药区分给药模式，药物反应性的个体差异被忽视，随着遗传药理学的不断发展和完善，个体化医学在临床中不断推广和应用，精准医学将成为临床常态的医疗模式。本文仅以苯妥英为例，介绍了与苯妥英相关的遗传药理学进展，对今后苯妥英的给药剂量有一定的借鉴意义。

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Development of pharmacogentics on phenytoinWANG Li-ping,LEI Jia-chuan,GUO Xian-xi,SONG Jin-chun (Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

[Abstract]Genetic polymorphisms has important meaning for individual differences of antiepileptic drug-phenytoin and play a vital role in pharmacological and toxicological effects on phenytoin. With the development of pharmacogentics,we have a wider view for phenytoin. This paper discusses the advances of pharmacogenetics about phenytoin.

Key words：Phenytoin;Genetic polymorphisms;MDR1(ABCB1);CYP2C9;SCN1A;SCN2A;HLA-B;MTHFR

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601027

收稿日期：2015-06-23