失眠机制研究进展

程国良　钱彦方　李静　宋康康　姜兴伟

(海军总医院,北京,100048)



综述

失眠机制研究进展

程国良钱彦方李静宋康康姜兴伟

(海军总医院,北京,100048)

随着近些年临床上对失眠的不断研究，失眠的机制越来越受到人们重视，探讨失眠的机制，是治疗失眠的根本突破点。本篇综述将对失眠的机制及诊断做出简单的总结。

睡眠；失眠

睡眠是人类正常的生理活动，正常的睡眠除了可以消除疲劳，使人产生新的活力外，还与提高免疫力、抵抗疾病的能力有着密切的关系。而近年来，随着人们对睡眠的认识加深，人们也越来越开始关注睡眠健康。临床数据显示[1]，25%成人对自己的睡眠不满意，10%～15%主诉失眠的症状影响到日间功能，6%～10%符合失眠症的诊断标准。在普通人群中，睡眠障碍通常与身心疾病相关，会造成疲劳，精神疾病(尤其是抑郁症)导致生活质量下降，甚至引起认知功能障碍。睡眠障碍可能会对心脏功能、免疫功能和血糖调节产生负面影响[2-4]，从而增加了早期死亡率[5]。研究失眠的机制，从根本上认识失眠，有助于失眠治疗。

十九年，似乎一切全变了，又似乎都没有改变。死了许多人，毁了许多家，许多可爱的生命葬入黄土。接着又有许多新的人继续扮演不必要的悲剧。浪费，浪费，还是那许多不必要的浪费——生命，精力，感情，财富，甚至欢笑和眼泪。我去的时候是这样，回来时看见的还是一样的情形。关在这个小圈子里，我禁不住几次问我自己：难道这十八年全是白费的？难道在这许多年中间所改变的就只是装束和名词？我痛苦地搓自己的手，不敢给一个回答。

1　睡眠的表现模式

睡眠分为非快速眼动相睡眠(NREM)和快速眼动相睡眠(REM)。正常成年人在睡眠开始先进入NREM，由浅入深，大概经过60～90 min后，转成REM，REM持续时间只有10～15 min左右，然后又转成NREM，就这样周期性地交替出现NREM和REM，一夜出现4～6次，直到清醒为止。在周期性睡眠过程中，非快速眼动睡眠又分为浅睡期(Ⅰ期)、轻睡期(Ⅱ期)和深睡期(Ⅲ期)期，然后进入快速眼动睡眠期，算是一个睡眠周期结束，而后继续启动下一个睡眠周期[6]。

本文先对中药制剂学的发展现状与问题进行回顾与总结，在前期提出的超分子中医药理论基础上，结合中药成分群组合化学理论，运用网络药理学及群体药物动力学定量计算思路，结合多元统计分析，提出中药制剂学应遵循的发展方向及对关键问题的解决策略。

D.≥3次/周；E.<3个月；F.不能被其他睡眠障碍解释。

研究表明，浅睡期和轻睡期大约占整个睡眠时间的55%，对解除疲劳作用甚微，而只有进入深睡眠状态的深睡期及快速眼动睡眠期，才对解除疲劳有较大作用[7]。在深睡眠状态下，大脑皮层细胞处于充分休息状态，这对于消除疲劳、恢复精力、免疫抗病等都有至关重要的作用。然而这种深度睡眠，只占整个睡眠时间的25%。因此对睡眠好坏的评价，不能只着重于睡眠总时长，更重要的是看睡眠质量。提高睡眠质量，最终要看深度睡眠时间的长短。

2　失眠的分类及历史背景

美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-4)将失眠分为原发性失眠和继发性失眠，原发性失眠的诊断标准包括睡眠起始或维持困难或非恢复性睡眠，持续至少1个月，且引起显著的苦恼和日间功能损害。继发性失眠是其他精神或躯体疾病引起的症状，但需根据其严重程度，引起独立的临床重视[8]。过去普遍认为，治愈原疾病可能会消除继发性失眠，但实际情况是某些患者在原发病治愈以后失眠仍然持续存在，有证据表明，慢性失眠是之前疾病导致的情绪障碍遗留的症状[9]。2005年美国国立卫生研究院(NIH)指出“继发性失眠”的诊断不仅使很多患者得不到治疗，同时还错误的得出失眠病因的无根据的结论。所以NIH提出“共病性失眠”来描述和其他疾病同时存在的失眠[10]。因此，在2013年发布的DSM-5将失眠重新定义，将“原发性失眠”重新命名为“失眠障碍”，以避免原发和继发的区分；而2014年发布的国际睡眠障碍分类第三版(ICSD-3)中，也不再区分原发性失眠及继发性失眠，而将失眠分为慢性失眠、短期失眠和其他失眠。这个变化强调了睡眠障碍本身就足以引起独立的临床关注，它摒弃了共病之间的致病性归因。

松果体在光神经的控制下，由色氨酸转化成5-羟色氨酸，进一步转化成5-羟色胺，在N-乙酰基转移酶的作用下，再转化成N-乙酰基-5-羟色胺，最后合成褪黑激素，从而使体内的含量呈昼夜性的节律改变。褪黑素的分泌与光照有关，光照信息通过视网膜和视神经传递到视交叉上，抑制褪黑素分泌，而在夜间，光照减弱，褪黑素分泌水平增高[27]。夜间褪黑激素分泌量比白天多5～10倍，夜幕降临后开始升高，凌晨2：00到3：00达到峰值，后逐渐下降直至清醒[28]。夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量。有研究表明，长期夜间暴露强光者，睡眠缺乏程度与体内MT水平下降平行[29]，睡眠剥夺患者也可见相似的相关性。MT的分泌同时还与年龄相关，有研究显示，35岁以后，体内褪黑素分泌水平明显下降，每10年降低10%～15%，而老年睡眠障碍患者褪黑素水平仅为正常的1/10[30]。因此，MT水平或功能低下不仅是失眠的标志[31]，更是失眠的重要诱因。

取钼选矿流程中原矿、尾矿、快浮尾矿样品，经烘干、研磨后制成与校准样品一致的粉末，压制成片后，采用本法测定钼选矿流程中的原矿、尾矿以及快浮尾矿样品中的Mo、Cu、S 3种元素，连续测定6次。将测定结果平均值与湿法(Mo、Cu、S分别采用国家标准GB/T 14352.2—2010钨矿石、钼矿石化学分析方法的第2部分、第3部分和第9部分)的测定结果进行比较，详见表5。结果表明，各元素测定结果的相对标准偏差(RSD，n=6)在0.00～5.1%之间。

综上所述，法制化规范医院档案管理工作，不仅可以提升医院档案管理的整体水平，还提升了医院档案管理人员的自身素质和业务能力。为医院在社会发展前行中做出贡献。充分发挥我国法制社会特有的管理优势，实现医院档案管理法制化，规范化，人性化，标准化，科学化。档案管理的法律法规保障了人民群众的合法权益，监督了档案管理工作中的不当行为。为创造出医院档案管理的新篇章奠定了基础。

B.日间功能损害：疲劳；注意力损害；社交或职业能力下降；心境障碍；日间困倦；动力下降；工作或驾驶出错；紧张、头痛；睡眠焦虑。

C.不能被、没有足够机会或适宜环境所解释；

D.≥3次/周；E.≥3个月；F.不能被其他睡眠障碍解释；

慢性：

了解失眠的生理病理学变化，是治愈失眠的基础。近些年来，关于失眠的机制研究主要分为以下几个主流趋势。

第三，新媒体提供了更多的呈现可能。写作者可以选择故事、日记、随笔等文体，可以配上照片、图片、视频等媒介，也可以采用链接等取证方式。通过这些充分发挥新媒体作用的方式，也会使个人史写作更生动多样，更贴近历史所追求的真实。“媒介在文学中的作用表现在:媒介不只是文学的外在物质传输渠道，而就是文学本身的重要构成维度之一;它不仅具体地实现文学意义信息的物质传输，而且给予文学的意义及其修辞效果以微妙而又重要的影响。”［6］

3　失眠的生理病理学基础研究

短期：

3.1下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的功能失调现代研究显示，失眠患者通常伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的功能失调[11]，具体表现为促肾上腺素释放激素(CRH)和皮质醇的分泌明显增加。已经有研究证明皮质醇是通过调节CRH的分泌，从而影响睡眠。

在正常的睡眠周期当中，高浓度的皮质醇水平会降低睡眠效率，扰乱睡眠，而浓度降低时，相应的慢波睡眠会增加[12]。有研究者对比正常成年人以及失眠患者血浆中皮质醇昼夜的水平，发现失眠患者血浆皮质醇的夜间水平明显高于正常人[13]。在夜间睡眠的上半夜，CRH的浓度最低，后逐渐升高，至清晨醒来时达到最高点。CRH通过垂体，促进肾上腺激素释放激素(ACTH)的分泌，而ACTH紧接着作用于肾上腺分泌皮质醇。而在人体正常的反馈机制下，高浓度的皮质醇和ACTH均可抑制CRH的分泌。因此，在正常情况下，身体能很好地控制血液中CRH、ACTH及皮质醇的含量，但并不总是如此。那些压力过重或者生活节奏紧张的人，或者长期失眠的人，处于慢性应激状态下，会激活杏仁核[14]，从而激活HPA轴，增加皮质醇的分泌。同时，应激状态还可以引起精氨酸加压素系统(AVP)的过度活化，会进一步引起HPA轴的活化[11]，AVP还能加强ACTH和皮质醇的分泌，这些过程中升高的皮质醇会激活杏仁核等下丘脑外的糖皮质激素受体(GR)，GR又会正反馈于垂体，导致CRH的分泌增多[15]。这种恶性循环导致皮质醇长期处于高值状态，继而引发慢性失眠。

综合带教方法在带教教学中能够激发实习生自信心,由于从理论学习到实际应用需要一段时间,对于刚刚步入社会的学生来讲,内心容易承受不住压力,产生挫败感。对于眼科来说,规范操作极为重要,能够影响护理效果,所以学生在操作时较为紧张,使操作效果受到影响。综合代缴发能够有效将学习过程中存在的负面影响消除,在学习过程中能够增加学生动手能力,为学生实践打下坚实基础,使学生紧张感降低。

【一生】在我出生那一年你来到我身边。转眼，岁月悠悠十七载，我已亭亭而立，可是你却离开了，离开得那么突然、那么仓促，我都没来得及看你最后一眼……我成长的记忆是你的一生，你也是用一生在陪我长大。在另一个世界你也要陪着我，要时常入梦来看看我呀！（159****0737）

多数抑郁症患者伴有睡眠紊乱(多数表现为失眠，少数表现为嗜睡)，而有睡眠障碍的人群易发生抑郁或使抑郁复发，因此抑郁与失眠之间很难界定因果关系，两者之间存在相通的发病机制，其中HPA轴过度活化是抑郁症发生的“最终共同通路”；当应激等因素使HPA轴功能亢进时，机体出现NREM睡眠减少，REM睡眠增多，这与抑郁症失眠的睡眠结构极为相似。而有研究显示，抗抑郁药能重建HPA轴的反馈功能[16-17]，理论上可以逆转紊乱的睡眠[18]，达到治愈失眠的可能。使用抗抑郁药对治愈慢性失眠可能是合理的。随着相关证据的进一步累积，相信该疗法会受到临床重视。

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失眠并不只是单纯的睡眠缺失，它是中枢神经系统觉醒状态的紊乱。因此，基于失眠的治疗，不应只关注患者睡眠时长的增加，更应该着重于减少生理以及情感上的冲动。

3.2迷走神经张力变化研究显示，在健康受试者中，迷走神经张力被认为与失眠相关[19]，并且甚至可能会导致失眠[20]。欧文和他的同事研究发现[21]，在迷走神经张力与睡眠质量、嗜睡以及疲劳现象相关。El-Sheikh和Buckhalt通过RSA评估迷走神经张力，阐明了迷走神经与睡眠中断之间的关系[22]，他们报道，在受到刺激后，迷走神经张力较弱的儿童，在睡眠过程中，自我睡眠报告和睡眠活动记录仪测量的结果往往更差。

A.主诉：入睡困难；睡眠维持困难；早醒；不能再适宜的时间上床；不能独自睡眠。

失眠主要是由于交感神经活性增高造成的植物神经功能紊乱引起[23]，有研究通过阻断通往头颈等处的交感神经节前纤维，调节交感-迷走神经的平衡，进而改善失眠所造成的植物神经功能紊乱。松果体在一昼夜中周期性分泌松果体素，影响机体的睡眠与觉醒，受交感神经支配。交感神经紧张性提高导致了松果体素分泌节律紊乱，从而影响睡眠[24]。

3.3褪黑素(Melatonin，MT)系统功能下降

褪黑素，又称为褪黑激素、松果体素，是由哺乳动物的松果体产生的一种胺类激素，由5-羟色胺衍生而来，具有镇静催眠和调节睡眠觉醒周期的作用[25]。MT在外界光线的调控下，激活两种G蛋白偶联膜受体——MT1和MT2，能抑制视交叉上核神经元的代谢，引起昼夜节律互相转换，从而维持正常的昼夜节律和睡眠周期[26]。

ICSD3关于失眠诊断，需同时满足A-F各项：

褪黑素具有调节昼夜节律、改善睡眠的作用，同时具有抗氧化损伤、延缓衰老、增强机体免疫力、抗肿瘤等活性，近年欧洲药品局已批准褪黑素用于55岁以上失眠患者[32]。但由于褪黑素是一种内源性神经调节剂，与机体内分泌系统、神经系统等有着复杂的联系，而其分子水平作用机制仍需进一步深入研究。

3.4炎性反应因子的影响临床中发现，炎性反应过程通常会伴有睡眠障碍的发生。因此推测某些炎性反应因子与睡眠调节相关。研究发现，一些炎性反应因子，比如TNF-α、IL-1、IL-8、IL-12、IL-18等与睡眠的发生相关，而另一些炎性反应因子，比如IL-4、IL-10、IL-13可能会影响慢波睡眠，甚至引起失眠[33]。在睡眠开始时，TNF-α、IL-1水平最高[34]，并可随着睡眠周期发生节律性变化。这可能是因为大脑中调节睡眠节律的区域，与TNF-α、IL-1其反应的区域相同而导致的。TNF-α和IL-1是通过延长NREM来影响睡眠，但对REM影响甚微[35]。

失眠与炎性反应因子水平的升高有密切联系。有实验表明，在睡眠剥夺的患者体内，我们可以检测到炎性反应因子水平急剧升高[36]。也有研究证实，失眠患者体内存在炎性反应因子水平的上升，具体表现为在下午至睡前，患者体内IL-6水平明显升高，而IL-6的水平与睡眠觉醒时间呈正相关，与睡眠质量及NREM呈负相关[37]。炎性反应因子主要涉及到神经免疫系统调节重要内容，因失眠涉及到神经体液多系统的变化，失眠与炎性反应因子之间因果关系尚不能简单概括，有待进一步研究及认识。

3.5中枢神经递质的紊乱失眠所涉及的神经机制非常复杂，多种神经递质参与了睡眠与觉醒生理周期的调控[38]。5-HT是一种重要的中枢神经递质，参与多种行为、情绪活动和睡眠的调节，在睡眠-觉醒周期中起到重要作用[39]。5-HT主要分布在脑干背侧中线附近的中缝核等处，多呈抑制效应，脑干中的5-HT有利于维持慢波睡眠，而慢波睡眠又有利于疲劳的恢复[40]。1969年Jouvet和Koella分别提出了5-HT致眠学，之后大量研究表明，作为脑内重要的单胺类神经递质的5-HT在改善失眠症状上的作用不可代替代。Fischer等[41]将羟色胺用于治疗1例严重失眠的患者，症状较轻明显改善。

去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)被认为与睡眠觉醒相关。睡眠觉醒可能与DA系统相关，而NE系统与觉醒的脑电维持相关。1971年，KING发现在抑制脑内酪氨酸羟化酶后，脑内NE减少，REM睡眠相应增加。而觉醒状态的维持不仅与蓝斑核前端的NE神经元相关，同时可能与中缝核前端的5-HT神经元有关，两者存在相互抑制的作用。一般认为脑内DA神经元兴奋会导致睡眠觉醒[42]。DA主要分布在大脑黑质和下丘脑处，与睡眠觉醒、躯体运动及内分泌相关。某些精神运动兴奋药物比如苯丙胺和哌醋甲酯等，均可引起觉醒延长并随之产生强烈的代偿性睡眠。这些药物通过增加突触间隙DA、NE和5-HT的浓度，起到镇静作用。上述这些促进觉醒的精神运动兴奋剂引起的觉醒效应，主要是通过强化突触的DA传递，易化突触后DA受体功能产生。由此可见，DA在觉醒状态中起着极其重要的作用。

泰勒曾说，与其说科学管理是单个要素的组成，倒不如说是所有这些要素的整合:“(1)它是科学，不是单凭经验方法；(2)它是和谐，不是冲突；(3)它是合作，不是个人主义；(4)它以最大产出代替有限产出；(5)它让每个人达到最高效和获得最大富裕”。

近些年关于失眠药物的研究中，逐渐侧重于神经递质水平研究，但中枢神经系统不同层次众多的神经网络的一系列的神经递质以及神经调节物质都与失眠有关，因此，单一神经递质的研究往往难以取得令人满意的结果。

3.6边缘-皮质系统环路的功能或结构异常

有研究显示，慢性失眠患者病理机制涉及到前额叶、前扣带、杏仁核、海马、丘脑等广泛的脑区，这些脑区在清醒时代谢功能活动相对减弱，而在睡眠期则相对增强，这与失眠的高觉醒神经认知模型和神经生物学模型的研究结论一致。这些脑区组成边缘-皮质系统的环路，与认知功能，比如学习、记忆、不良情绪，密切相关，因此推测不良情绪的认知机制可能与慢性失眠相关，慢性失眠的认知行为治疗，也逐渐得到肯定[43]。有研究分析，长期处于觉醒状态或入睡功能减弱的患者，可能存在边缘-皮质系统环路的认知负荷调节失调，具体表现为相应脑区在睡前过多的处理不良信息，从而参与失眠的形成[44]。慢性失眠患者长期积累的不良经历的相关记忆，包括失眠本身的经历，这类记忆反复刺激，与其他不良情绪相互作用，加上与之有关的边缘-皮质系统环路的功能或结构异常，构成了失眠的心理神经生物学机制。

4　结语

尽管慢性失眠有一定的遗传倾向，但睡眠一觉醒相关的异常基因还未得到识别。探究探讨失眠相关病理生理学机制及内分泌学研究进展，从根源上研究认识失眠，有助于寻找治疗失眠的新途径，是临床上治愈失眠的正确方向。

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Review about the Mechanism of Insomnia

Chen Guoliang, Qian Yanfang, Li jing, Song Kangkang, Jiang Xinwei

(NavyGeneralHospital,Beijing,100048)

With continuous study about insomnia，the mechanism of insomnia gets more attention.Investigation of insomnia is the key point of the treatment of insomnia.This review will focus on study about mechanism and diagnosis of insomnia.

Sleep; Insomnia

R338.63

A

2095-7130(2016)03-174-179

Reviews