骨科内植物多功能涂层研究进展*

王光超 纪方* 谢有桃 贺倩芸 张泽权

综述与讲座

骨科内植物多功能涂层研究进展*

王光超1纪方1* 谢有桃2贺倩芸1张泽权2

无菌性松动和植入物周围感染是骨科内固定术失败的两个主要原因，随着手术数量的日益增长，如何降低此类手术失败风险变得格外重要。在这个领域中，近期大量的研究工作致力于研制各种各样的内植物涂层，而这些涂层大多只具有抗感染作用而无骨整合作用；或者只具有骨整合作用而不具备抗感染作用。但是要使内植物长期有效，理想的涂层应兼顾骨整合和抗感染这两个功能。本文将对同时具有骨整合性和抗感染性的多功能涂层近期的研究进展和未来研究方向进行综述。

骨科内植物；多功能涂层；骨整合；抗感染

无菌性松动和感染是内植物失效的两个主要原因。据统计，其中大约80%是由无菌性松动所导致，20%是由感染而引起的[1,2]，解决无菌性松动问题和感染问题是当前骨科领域发展的迫切需要，有关骨整合或抗感染方面的文章但大多只针对其中一个方面[3-5]。然而这两个问题密不可分。本文将介绍由于无菌性松动和内植物感染而导致内植物失效的几个基本机制以及相应的解决方法。

1 骨整合相关涂层

1.1 针对骨界面间隙问题的涂层

内植物的无菌性松动主要是由于人体骨组织和植入体之间存在缝隙而导致微动造成的[6,8]。内植物和骨组织间的间隙与内植物表面碎片（如聚合物或金属的磨损颗粒）共同导致了内植物的无菌性松动[7]。这个间隙可以作为磨损颗粒的通道，使颗粒沿着内植物表面周围流动，在骨界面积聚，隔断了内植物与骨骼间的直接接触[8]。

可膨胀涂层是针对骨界面间隙的而设计的，它能在手术植入时发生膨胀从而消除微动和磨损颗粒产生的骨溶解。可膨胀涂层可以应对内植物周围微米级别的小缝隙，使内植物与骨组织更加直接的接触，有利于界面的稳定。Fournier等[9]发明了一个使用镍钛编织网用作缝隙桥接的可膨胀涂层。Fournier等人认为，内植物涂层膨胀产生的长期的向外应力可能会促进骨组织的重塑从而提高内植物骨整合，孔径在380 m时可提供最佳内植物强度[10,11]。由于其高镍含量和后续镍的释放及过敏反应，镍钛合金的使用还是有很多的顾虑。另外，像药物涂层支架一样，镍钛合金网也可装载药物、小分子化合物和肽类以起到骨诱导和抗感染作用[12]。

1.2 针对骨组织长入问题的涂层

磷酸钙（CaP），如羟基磷灰石（HAp），因具有良好的骨传导性而被广泛使用在骨组织工程学上[13]。近来，人们通过在传统的CaP涂层中加入某些添加成分来制作既具有高抗菌活性，又保留强大的骨传导能力的新式涂层。Fielding等[14]将银和锶添加到HAp涂层中，既增强了抗感染作用又促进骨整合作用。这种涂层可促进成骨细胞增殖，促进机体分泌碱性磷酸酶（ALP），说明其具有促进成骨的能力。此外，该涂层由于能持续释放银离子而具有较强的抗菌能力。CaP涂层也可以负载其他物质实现骨整合与抗感染双重作用，如抗菌多肽（AMP）。有实验证明，AMP被物理吸附到涂层上可以实现短期的释放[15]。AMP-CaP涂层可吸附成骨细胞，而且可以有效的增加内植物与骨组织的接触。此外，AMP可以快速全面的预防金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌感染，且可以在150分钟内杀灭所有的细菌。但AMP有明显的短期快速释放，从而影响了涂层的长效性。也有人将万古霉素掺入HAp涂层，显示了较好的骨整合和抗金黄色葡萄球菌感染能力，但其也存在短期大量释放的问题[16]。为了减缓抗菌剂的释放速度，有人使用可降解的聚合物封端剂来控制释放[17]。

改变内植物表面的纳米结构和微观结构，通过提高内植物的表面面积和孔隙率可促进骨组织长入并增加骨组织与内植物之间的摩擦系数，从而减少微动并促进骨整合。例如，使用金属激光烧结技术将锚状表面结构直接嵌入内植物表面。此锚状结构连同互连的孔隙结构一起，显著改善了植入初期的稳定性和减少微动，促进了骨组织长入[18,19]。Lan等[20]用紫外线结合酸性蚀刻以改变表面结构和表面能。这种涂层可以促进成骨细胞产生ALP，促进成骨的同时使局部金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌减少约70%。目前已有采用蚀刻技术结合其他技术手段改变微观结构，制作出分层结构钛合金涂层[21]。这种微纳多层结构在多达数月的时间内均能对多种葡萄球菌和假单孢菌有防御作用[22]。其作用机制可能是分层结构提高表面自由能，而增加表面自由能可以改变细菌生物膜的结构，抑制细菌活性[21]。

生物活性玻璃是一种通过特定元素和分子促进骨整合的人造可降解陶瓷材料，已经使用了近50年。生物活性玻璃在溶解过程中能改变局部pH，从而具有一定的抗菌性。生物活性玻璃可以与特定的成分结合，既促进成骨又具有显著的抗菌作用。Ordikhani和Simchi[23]通过将生物活性玻璃与载有抗生素的壳聚糖结合，制造出复合涂层。还有研究用氨苄西林/壳聚糖/生物活性玻璃复合涂层抑制变形链球菌，也得到了类似的结果[24]。

3D打印技术的灵活性和精准度近年得到了进一步的提高，广泛应用于各种骨科材料的研究与制造。例如，Regis等[25]利用3D打印技术制成了骨小梁钛涂层，通过特定的电子光束熔解法和附加工艺制作出六边孔结构。这种涂层在体外实验中发现可以增强人脂肪源干细胞和成骨细胞的成骨作用；覆盖该涂层的臼杯具有更强的骨整合性和更长的使用期限。

1.3 针对内植物表面骨沉积问题的涂层

细胞外基质（ECM）蛋白存在于人体骨组织中，已经在骨组织工程学应用中得到使用。骨组织是由无机矿物质以及细胞外基质（类骨质）组成。但ECM对于很多细菌都有粘附性。仿胶原肽可以取代人胶原蛋白I用于内植物涂层，可以同时抑制细菌粘附和聚积并提供骨诱导作用[26]。这种涂层对于很多类型的成骨细胞都具有粘附性。重要的是，仿胶原涂层对于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的粘附性低100～1000倍，而比普通无涂层的钛合金内植物相比低10～100倍。其它结合蛋白的生物分子涂层还有载抗生素的胶原涂层[27]、蚕丝防污表面涂层[28]等，也都可以改进骨诱导作用。

骨形态发生蛋白（BMP）是一种强有力的成骨生长因子[29]。特别是BMP-2，已经证实可以结合抗菌成分一起应用于骨科内植物涂层，提供骨诱导作用。例如，生长因子已被移植到抗感染载体壳聚糖上，一起用于制作一个多功能涂层[30]。此外，Shi等人证实了移植到涂层上面的BMP-2可以在涂层局部长期存在，这意味着它可以提供长期的骨诱导。

在骨修复领域的一个新的研究方向是通过释放信号因子来诱导成骨细胞聚集。通过建立一个趋化因子梯度，将成骨细胞诱导至需要成骨的地方，而不是让成骨细胞自己去发现骨诱导涂层。其中研究最充分的是基质细胞衍生因子1a（SDF-1a），也被称为趋化因子CXCL12，它可动员多种干细胞群，可通过表面趋化因子受体CXCR4来动员间充质干细胞（MSCs）[31]。Zwingenberger等发现SDF-1a可增强BMP-2成骨作用[32]。此外，由于SDF-1a对中性粒细胞的趋化作用，诱导中性粒细胞向内植物部位聚集，不断补充巨噬细胞，通过吞噬细菌来控制感染的发生，也可能有助于防止感染[33]。

2 抗感染相关涂层

骨科内植物感染可造成一系列严重结果，甚至需要反复住院和翻修手术。抗感染涂层始终是该研究领域中的热点和难点。

2.1 针对早期感染问题的涂层

抑制细菌粘附的表面设计中研究最广泛的是聚乙二醇（PEG），它可以通过物理吸附、直接种植或者通过媒介结合到内植物表面[34]。例如，结合PEG刷的防污涂层通过细胞粘合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）配体修饰而恢复对成骨细胞的粘附[35]，金黄色葡萄球菌粘附显著降低，虽然Harris等人没有直接评估对成骨细胞的影响，但是RGD修饰的PEG已经显示出可以促进成骨细胞的粘附[36]。葡聚糖涂层的防污作用已被证实，与纯Ti6Al4V相比，葡聚糖涂层对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的粘附能力大约低50%。张某等人使用聚甲基丙酸磺酸（PMAA）-蚕丝共聚物成功抑制了金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌粘附[26]。

二氧化钛（TiO2）纳米管涂层是近期在抑制细菌粘附方面的一个热点方向。研究表明TiO2纳米管与成骨细胞可发生有益的相互作用，可以在抑制细菌粘附的同时改善骨整合[37]。Das等人从钛表面使用阳极氧化工艺并利用氟化钠和硫酸合成TiO2纳米管。Izquierdo-Barba等[38]在Ti6Al4V表面制造出基本均匀的底层表面TiO2纳米柱，其对成骨细胞的附着的影响非常小，但能够显著减少表面覆盖百分比，抑制临床上多个金黄色葡萄球菌菌株生物膜形成。纳米管还可以通过改良来提供抗感染或成骨作用。例如，将锌加载到TiO2纳米管的表面涂层上，可以同时提高骨整合并预防感染[39]。其他改良方法包括利用高表面积和纳米管的装载容量的优势、在纳米管加入银[40]和铜[41]作为杀菌剂等。

银具有广谱抗菌活性，因此已被广泛用于医疗器械领域内来对抗感染[42]。银植入特别是银等离子体浸没离子注入（Ag-PIII）的方法是一种常见的不显著改变或涂装内植物表面使骨科材料具有抗菌性的方法[43]。在体外和体内研究中均已经证实Ag-PIII抗菌表面具有对相关细菌的杀菌能力和促进成骨能力。Ag-PIII创建银纳米粒子并将其嵌入基板，以保证其在局部长期存在。有学者通过收集粘附的细菌并进行培养，观察到Ag-PIII表面金黄色葡萄球菌生长减少99%，可以证明Ag-PIII表面相对于防污表面来说是具有杀菌性的[44]。

生物高分子壳聚糖是另外一个令人关注的杀菌剂。壳聚糖是来源于甲壳素的一种带正电荷的线性多聚糖。结合RGD的壳聚糖依然具有降低金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌粘附的能力，两者降低比率分别为67%及85%，同时RGD配体也提高了成骨表达。CHUA等[45]增加了壳聚糖-RGD涂层的复杂程度，用RGD配体制造了壳聚糖及玻尿酸的叠层涂层。壳聚糖也可与BMP-2结合，产生相似的满意效果[46]。壳聚糖也可与其他的抗菌剂结合来增加其抗菌效果。例如，它可以作为药物载体装载万古霉素[47]。壳聚糖纳米粒子也用类似的方式装载了环丙沙星[48]。壳聚糖也可以作为月桂酸的药物载体[49]。壳聚糖-月桂酸不仅可以在初期抑制细菌生长，对金黄色葡萄球菌及铜绿假单细胞菌的抑制在1周时也分别超过95%和93%。

2.2 针对后期感染问题的涂层

局部药物释放是传统抗生素新的使用方法。通过将药物结合到内植物表面载体，继而产生药物释放。或者，将抗生素固化到内植物表面，其抗菌作用取决于这种抗生素在其固化状态下所保持的抗菌性。Hickock及Shapiro提出了将抗生素（如万古霉素）键合固化在内植物表面（包括Ti及Ti6Al4V）的方法，已证明在大约接近1年的时间内对多种细菌（包括金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌）具有抗菌性[50]。而且发现，载万古霉素钛棒可以降低鼠股骨感染模型中的溶骨作用，证实了其具有体内抗菌作用。

细菌耐药性的持续增强使人们越来越重视选择性抗菌治疗。大量研究证明银离子具有细胞相容性，但浓度较高时对哺乳动物细胞有一定的毒性[51]。Liu等[52]将纯银纳米粒子嵌入聚丙交酯-乙交酯（PLGA）涂层中，该涂层可广泛抑制革兰氏阴性及革兰式阳性细菌，同时也可改善ALP活化作用、矿物质沉淀及成骨标志蛋白的表达水平。

近期研究表明有些细菌具有银抗性，发现含有Sil基因的细菌质粒对银具有抗药性。有技术将银与其他药物结合，完全规避了银抗性问题，保留了细胞相容性及后期银的释放。例如，将锌放入TiO2纳米管，经过几周的缓慢释放，几乎完全消除了金黄色葡萄球菌及大肠杆菌，并加速了骨原细胞成骨分化[53]。Svensson等[54]将含有银、金及钯的纳米结构的涂层应用于钛表面。

抗生素可以随着时间的推移而释放，如果能够实现由致病菌触发药物主动释放，将是长期抗感染技术发展的一大进步。生物反应“智能”载体开始在其他生物医学应用中得到应用[55]，但也只是被用于特定抗生素的传送。例如经改造过的脂质体可以针对金黄色葡萄球菌分泌的毒素释放有效剂量的抗生素[56]。另一个办法是利用多层次的被动释放载体，如纳米粒子或叠层结构，用爆发释放触发涂层或缓慢降解涂层覆盖，早期爆发释放可以用来预防植入后的急性感染，缓慢释放部分则可以提供长期的局部抗感染作用。

抗菌肽是一类新的抗菌药物，来自大自然的各种微生物防御机制，尤其是来自生物的自身免疫系统。例如，Kazemzadeh-Narbat等[11,57]研究发现，释放抗菌肽Tet213和HHC36的CaP涂层可在数小时内对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌产生巨大的抗菌功效，杀死几乎所有细菌。为了达到缓慢释放的目的，将抗菌肽联合TiO2纳米管、磷酸盐层叠涂层和磷脂封端剂一起发挥作用[58]。用这个方法持续释放时间可达数天。抗菌肽也可固化在吸水聚合物刷上，制造出可以抑制铜绿假单胞菌存活和粘附的涂层[59]。抗菌肽的作用机制需要进一步阐明，大量的未知肽序列仍然需要探索，但在不久的将来抗菌肽的使用可能会大大增加。

3 未来研究的方向

如何同时解决无菌性松动和内植物感染这两大临床挑战将是该领域研究热点。人们进行了大量的研究去改善骨整合并预防感染，但这些方法往往只能解决这两个问题中的一个[60]。在本文中，笔者重点介绍了有可能同时解决这两个问题以提高骨科内植物的功能和使用期限的一些方法。这些技术中，具有骨诱导作用的CaP涂层的和抗菌作用的银涂层，已经经过长期观察并联合应用于其他涂层。其他比如应用间隙桥接涂层减少微动、免疫调节剂涂层调节自身免疫系统等尚处于研究的初期阶段。由于哺乳动物细胞和微生物相互之间有着密切的关系，增强前者或阻碍后者的粘附和功能可能会导致意想不到的后果。理想情况下，一个植入涂层只需要包含一个设计元素，促进骨整合的同时具有抑制微生物的作用。然而，在这种单一元素出现之前，为了同时解决无菌性松动和内植物感染，新的内植物涂层还需要多个元素的组合。例如，将间隙桥接弹性网格与含有生长因子水凝胶库相结合、在TiO2纳米管涂层植入免疫调节肽等。理想的骨科内植物涂层应该是整合不同技术、既能促进骨整合又能抗感染的多功能涂层。

[1]Bozic K J,Kurtz S M,Lau E,et al.The epidemiology of revision total knee arthroplasty in the United State[J].Clin Orthop Relat Res,2010,468（1）：45-51.

[2]Bozic K J,Kurtz S M,Lau E,et al.The epidemiology of revision total hip arthroplasty in the United States[J].J Bone Joint Surg Am,2009,91（1）：128-133.

[3]Zhao L,Chu P K,Zhang Y,et al.Antibacterial coatings on titanium implants[J].Journal of Biomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials,2009,91（1）：470-480.

[4]Costa F,Carvalho I F,Montelaro R C,et al.Covalent immobilization of antimicrobial peptides（AMPs）onto biomaterial surfaces [J].Acta Biomaterialia,2011,7（4）：1431-1440.

[5]Knetsch M L W,Koole L H.New strategies in the development of antimicrobial coatings:the example of increasing usage of silver and silver nanoparticles[J].Polymers,2011,3（1）：340-366.

[6]GoodmanS B.The effects ofmicromotionandparticulate materialson tissue differentiation:bone chamber studies in rabbits[J].Acta Orthopaedica Scandinavica,1994,65（Sup258）：1-43.

[7]Schmalzried T P,Jasty M,Harris W H.Periprosthetic bone loss in total hip arthroplasty.Polyethylene wear debris and the concept of the effective joint space[J].J Bone Joint Surg Am,1992,74（6）：849-863.

[8]Sundfeldt M,V Carlsson L,B Johansson C,et al.Aseptic loosening,not only a question of wear:a reviewof different theories[J]. Acta orthopaedica,2006,77（2）：177-197.

[9]Fournier E,Devaney R,Palmer M,et al.Superelastic Orthopedic Implant Coatings[J].Journal of Materials Engineering and Performance,2014,23（7）：2464-2470.

[10]Bobyn J D,Pilliar R M,Cameron H U,et al.The optimum pore size for the fixation of porous-surfaced metal implants by the ingrowth of bone[J].Clinical orthopaedics and related research,1980,150：263-270.

[11]Ryan G,Pandit A,Apatsidis D P.Fabrication methods of porous metals for use in orthopaedic applications[J].Biomaterials,2006, 27（13）：2651-2670.

[12]Ahmed R A,Fadl-allah S A,El-Bagoury N,et al.Improvement of corrosion resistance and antibacterial effect of NiTi orthopedic materials by chitosan and gold nanoparticles[J].Applied Surface Science,2014,292：390-399.

[13]LeGeros R Z.Properties of osteoconductive biomaterials:calcium phosphates[J].Clinical orthopaedics and related research,2002, 395：81-98.

[14]Fielding G A,Roy M,Bandyopadhyay A,et al.Antibacterial and biological characteristics of silver containing and strontium doped plasma sprayed hydroxyapatite coatings[J].Acta biomaterialia, 2012,8（8）：3144-3152.

[15]Kazemzadeh-Narbat M,Noordin S,Masri B A,et al.Drug release and bone growth studies of antimicrobial peptide-loaded calcium phosphate coating ontitanium[J].Journal ofBiomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials,2012,100（5）：1344-1352. [16]PanC J,Dong YX,ZhangY Y,etal.Enhancing the antibacterial activity of biomimetic HA coatings by incorporation of norvancomycin[J].Journal of Orthopaedic Science,2011,16（1）:105-113.

[17]UskokovicV,HooverC,VukomanovicM,etal.Osteogenicandantimicrobial nanoparticulate calcium phosphate and poly-（D,L-lactide-co-glycolide）powders for the treatment of osteomyelitis[J]. Materials Science and Engineering:C,2013,33（6）:3362-3373.

[18]Harrison N,McHugh P E,Curtin W,et al.Micromotion and friction evaluation of a novel surface architecture for improved primary fixation of cementless orthopaedic implants[J].Journal of the mechanical behavior of biomedical materials,2013,21：37-46.

[19]Harrison N,Field J R,Quondamatteo F,et al.Preclinical trial of a novel surface architecture for improved primary fixation of cementless orthopaedic implants[J].Clinical Biomechanics,2014,29（8）：861-868.

[20]Lan G,Li M,Tan Y,et al.Promoting bone mesenchymal stem cells and inhibiting bacterial adhesion of acid-etched nanostructured titanium by ultraviolet functionalization[J].Journal of Materials Science&Technology,2015,31（2）：182-190.

[21]Huang Y,Zha G,Luo Q,et al.The constructionofhierarchical structure on Ti substrate with superior osteogenic activity and intrinsic antibacterial capability.[J].Scientific Reports,2013,4：6172-6172.

[22]Luo Q,Huang Y,Zha G,et al.Topography-dependent antibacterial, osteogenic and anti-aging properties of pure titanium[J].Journal of Materials Chemistry B,2015,3（5）：784-795.

[23]Ordikhani F,Simchi A.Long-term antibiotic delivery by chitosanbased composite coatings with bone regenerative potential[J].Applied Surface Science,2014,317：56-66.

[24]Patel K D,El-Fiqi A,Lee H Y,et al.Chitosan-nanobioactive glass electrophoretic coatings with bone regenerative and drug delivering potential[J].Journal of Materials Chemistry,2012,22（47）：24945-24956.

[25]RegisM,MarinE,FedrizziL,etal.AdditivemanufacturingofTrabecu-lar Titanium orthopedic implants[J].MRS Bulletin,2015,40（02）：137-144.

[26]Bronk J K,Russell B H,Rivera J J,et al.A multifunctional streptococcal collagen-mimetic protein coating prevents bacterial adhesion and promotes osteoid formation on titanium[J].Acta biomaterialia,2014,10（7）：3354-3362.

[27]Tu J,Yu M,Lu Y,et al.Preparation and antibiotic drug release of mineralizedcollagen coatings on titanium[J].Journal of Materials Science:Materials in Medicine,2012,23（10）：2413-2423.

[28]Zhang F,Zhang Z,Zhu X,et al.Silk-functionalized titanium surfaces for enhancingosteoblast functions and reducingbacterialadhesion[J].Biomaterials,2008,29（36）：4751-4759.

[29]Bessa P C,Casal M,Reis RL.Bonemorphogenetic proteins intissueengineering:the roadfromlaboratorytoclinic,partII（BMPdelivery）[J].Journaloftissueengineering andregenerative medicine, 2008,2（2-3）：81-96.

[30]Shi Z,Neoh K G,Kang E T,et al.Surface functionalization of titanium with carboxymethyl chitosan and immobilized bone morphogenetic protein-2 for enhanced osseointegration[J].Biomacromolecules,2009,10（6）：1603-1611.

[31]Liu Z J,Zhuge Y,Velazquez O C.Trafficking and differentiation of mesenchymal stem cells[J].Journal of cellular biochemistry, 2009,106（6）：984-991.

[32]Zwingenberger S,Yao Z,Jacobi A,et al.Enhancement of BMP-2 Induced Bone Regeneration by SDF-1Mediated Stem Cell Recruitment[J].Tissue Engineering Part A,2013,20（3-4）：810-818.

[33]Nagase H,Miyamasu M,Yamaguchi M,et al.Cytokine-mediated regulation ofCXCR4 expression in human neutrophils[J].Journal of leukocyte biology,2002,71（4）：711-717.

[34]Kingshott P,Wei J,Bagge-Ravn D,et al.Covalent attachment of poly（ethylene glycol）to surfaces,critical for reducing bacterial adhesion[J].Langmuir,2003,19（17）:6912-6921.

[35]Harris L G,Tosatti S,Wieland M,et al.Staphylococcus aureus adhesion to titanium oxide surfaces coated with non-functionalized and peptide-functionalized poly（L-lysine）-grafted-poly（ethylene glycol）copolymers[J].Biomaterials,2004,25（18）:4135-4148.

[36]Yang F,Williams C G,Wang D,et al.The effect of incorporating RGD adhesive peptide in polyethylene glycol diacrylate hydrogel on osteogenesis of bone marrow stromal cells[J].Biomaterials, 2005,26（30）:5991-5998.

[37]Popat K C,Leoni L,Grimes C A,et al.Influence of engineered titania nanotubular surfaces on bone cells[J].Biomaterials,2007,28（21）:3188-3197.

[38]Izquierdo-Barba I,García-Martín J M,et al.Nanocolumnar coatings with selective behavior towards osteoblast and Staphylococcus aureus proliferation[J].Acta biomaterialia,2015, 15:20-28.

[39]LiY,XiongW,ZhangC,etal.Enhanced osseointegration and antibacterial action of zinc-loaded titania-nanotube-coated titanium substrates:In vitro and in vivo studies[J].Journal of Biomedical Materials Research Part A,2014,102（11）:3939-3950.

[40]Zhao L,Wang H,Huo K,et al.Antibacterial nano-structured titania coating incorporated with silver nanoparticles[J].Biomaterials,2011,32（24）:5706-5716.

[41]Hang R,Gao A,Huang X,et al.Antibacterial activity and cytocompatibility of Cu-Ti-O nanotubes[J].Journal of Biomedical Materials Research Part A,2014,102（6）:1850-1858.

[42]Eckhardt S,Brunetto P S,Gagnon J,et al.Nanobio silver:its interactions with peptides and bacteria,and its uses in medicine[J]. Chemical reviews,2013,113（7）:4708-4754.

[43]Cao H,Liu X,Meng F,et al.Biological actions of silver nanoparticles embedded in titanium controlled by micro-galvanic effects [J].Biomaterials,2011,32（3）:693-705.

[44]Cao H,Qiao Y,Liu X,et al.Electron storage mediated dark antibacterial action of bound silver nanoparticles:smaller is not always better[J].Acta biomaterialia,2013,9（2）:5100-5110.

[45]Chua P H,Neoh K G,Kang E T,et al.Surface functionalization of titanium with hyaluronic acid/chitosan polyelectrolyte multilayers and RGD for promoting osteoblast functions and inhibiting bacterial adhesion[J].Biomaterials,2008,29（10）:1412-1421.

[46]Zheng D,Neoh K G,Shi Z,et al.Assessment of stability of surface anchors for antibacterial coatings and immobilized growth factors on titanium[J].Journal of colloid and interface science,2013,406: 238-246.

[47]Ordikhani F,Tamjid E,Simchi A.Characterization and antibacterial performanceof electrodeposited chitosan-vancomycin composite coatings for prevention of implant-associated infections[J]. Materials Science and Engineering:C,2014,41:240-248.

[48]Mattioli-Belmonte M,Cometa S,Ferretti C,et al.Characterization and cytocompatibility of an antibiotic/chitosan/cyclodextrins nanocoating on titanium implants[J].Carbohydrate polymers,2014, 110:173-182.

[49]Zhao L,Hu Y,Xu D,et al.Surface functionalization of titanium substrates with chitosan-lauric acid conjugate to enhance osteoblasts functions andinhibit bacteriaadhesion[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2014,119:115-125.

[50]Hickok N J,Shapiro I M.Immobilized antibiotics to prevent orthopaedic implant infections[J].Advanced drug delivery reviews,2012, 64（12）:1165-1176.

[51]AshaRani P V,Low Kah Mun G,Hande M P,et al.Cytotoxicity and genotoxicity of silver nanoparticles in human cells[J].ACS nano, 2008,3（2）:279-290.

[52]Liu Y,Zheng Z,Zara J N,et al.The antimicrobial and osteoinductive properties of silver nanoparticle/poly（DL-lactic-co-glycolic acid）-coated stainless steel[J].Biomaterials,2012,33（34）: 8745-8756.

[53]Hu H,Zhang W,Qiao Y,et al.Antibacterial activity and increased bone marrow stem cell functions of Zn-incorporated TiO2coatings on titanium[J].Acta biomaterialia,2012,8（2）:904-915.

[54]Svensson S,Suska F,Emanuelsson L,et al.Osseointegration of tit-anium with an antimicrobial nanostructured noble metal coating[J]. Nanomedicine:Nanotechnology,Biologyand Medicine,2013,9（7）: 1048-1056.

[55]Ulijn R V,Bibi N,Jayawarna V,et al.Bioresponsive hydrogels[J]. Materials today,2007,10（4）:40-48.

[56]Pornpattananangkul D,Zhang L,Olson S,et al.Bacterial toxintriggered drug release from gold nanoparticle-stabilized liposomes for the treatment of bacterial infection[J].Journal of the American Chemical Society,2011,133（11）:4132-4139.

[57]Kazemzadeh-Narbat M,Kindrachuk J,Duan K,et al.Antimicrobial peptideson calcium phosphate-coated titanium for theprevention of implant-associated infections[J].Biomaterials,2010,31（36）:9519-9526.

[58]Kazemzadeh-Narbat M,Lai B F L,Ding C,et al.Multilayered coating on titanium for controlled release of antimicrobial peptides for the prevention of implant-associated infections[J].Biomaterials,2013,34（24）:5969-5977.

[59]Gao G,Lange D,Hilpert K,et al.The biocompatibility andbiofilm resistance of implant coatings based on hydrophilic polymer brushes conjugated with antimicrobial peptides[J].Biomaterials, 2011,32（16）:3899-3909.

[60]杜瑞林，赵兰岗，胡誉怀，等.钛合金表面新型生物玻璃/羟基磷灰石涂层的体内动物实验[J].生物骨科材料与临床研究，2008，5（1）：4-7，11.

The research development of multifunctional coatings of orthopaedic implants

Wang Guangchao 1,Ji Fang1,Xie Youtao2,et al.1 Department of Orthopeadics Trauma,First Affiliated Hospital of SecondMilitary Medical University,Shanghai,200433;2ShanghaiInstitute of Ceramics,Key Laboratory of Inorganic Coating Materials,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,200050,China

Aseptic loosening and periprosthetic joint infection are two main reasons responsible for internal fixation failure.With the growing number of surgeries,how to reduce the risk of surgery failure has become particularly important. A lot of research in this field were dedicated to the implant coating without combination of anti-inflammatory and osseointegration,which decides the period of validity of implants.In this review,we focus on recent progress and future possible research directions for the multifunctional coating which reaches both the anti-infection and better osseointegration properties.

Orthopaedic implants;Multifunctional coatings;Osseointegration;Antimicrobial

R318

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.05.020

swgk2016-03-00052

王光超（1979-）男，博士，主治医师。研究方向：创伤骨科。

*[通讯作者]纪方（1965-）男，博士，教授。研究方向：创伤骨科。

2016-03-18)

上海市科委基金《多发伤（复合伤）损伤控制诊疗规范及关键技术的研究及转化》（13411951500）支持

1第二军医大学附属长海医院创伤骨科，上海200433；2中国科学院硅酸盐研究所，上海200050